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乳腺癌HER2报告国际专家共识推荐HER2低表达与超低表达分类2026

“HER2阴性”乳腺癌的概念正在演变，随着HER2低表达和HER2超低表达亚群的识别而不断发展。在使用抗体药物偶联物T-DXd(德曲妥珠单抗)进行治疗时，这些亚群具有临床相关性，T-DXd已在HER2蛋白表达水平较低且通过原位杂交(ISH)检测无HER2基因扩增的转移性癌患者中显示出生存获益。在使用T-DXd的临床试验中，HER2低表达被定义为免疫组化(IHC)评分为1+或2+且无HER2基因扩增。HER2超低表达被定义为在0至≤10%的肿瘤细胞中出现微弱或几乎无法察觉的不完整膜染色(IHC评分为0+/有膜染色)，而HER2阴性则被定义为完全无染色(IHC评分为0/无膜染色)。这些结果现在需要对传统的“HER2阴性”结果进行更详细的评估和报告，以识别可能从T-DXd治疗中获益的转移性乳腺癌患者。美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)已将T-DXd的监管批准扩展至HER2低表达或HER2超低表达的转移性乳腺癌患者。因此，更新的临床管理指南现在将HER2结果的范围纳入转移性环境中的治疗选择算法。为了使组织病理学实践与这些发展保持一致，美国病理学家学会(CAP)发布了一个新的生物标志物报告模板，建议明确区分IHC0/无膜染色和IHC0+/有膜染色。病理学家关注的关键问题包括检测的变异性、评分的可重复性以及用于准确检测如此低水平HER2表达的质量保证标准。本文提供了专家共识，基于证据的实践建议，用于识别和报告HER2低表达和HER2超低表达的肿瘤。我们强调标准化的检测方案、经过验证的检测方法、强大的内部和外部对照以及针对病理学家的专项培训。建议采用通用的结构化病理报告，以突出IHC0(阴性)、IHC0+(超低)和HER2低表达之间的准确区分。

近年来，随着抗体-药物偶联物(ADC)德曲妥珠单抗(T-DXd)在乳腺癌治疗领域取得突破性进展，传统意义上的“HER2阴性”乳腺癌概念正面临重新定义。T-DXd不仅在HER2阳性患者中显示出显著疗效，更在HER2低表达(HER2-low)乃至HER2超低表达(HER2-ultralow)人群中也展现出生存获益。这一发现促使国际病理学界重新审视HER2的检测与报告标准，推动了对HER2表达谱系更为精细化的分类。

HER2低表达乳腺癌指的是免疫组化(IHC)评分为1+，或IHC2+但原位杂交(ISH)检测无基因扩增的肿瘤；而HER2超低表达则定义为在不超过10%的肿瘤细胞中可见微弱、难以察觉、不完整的膜染色(即IHC0+)。这些分类最初来源于T-DXd的关键临床试验DESTINY-Breast04和06，现已被美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)纳入监管批准依据，并反映在多个国际临床指南中。

然而，这一新的分类体系对病理学家提出了前所未有的挑战。传统的HER2检测方法主要聚焦于识别HER2阳性(IHC3+或ISH扩增)患者，而对于低表达和超低表达的区分，缺乏足够的标准化流程和质量控制机制。研究表明，不同实验室、不同病理医师之间在判断HER2IHC0、0+和1+时存在显著差异，尤其在区分“无膜染色”(HER2-null)与“微弱膜染色”(HER2-ultralow)时，主观性和技术差异极大。为应对这一问题，2025年发布的《国际专家共识推荐：乳腺癌HER2报告》提出了系统性的解决方案，涵盖前处理、检测方法、质量控制、结果解读及报告格式等各个环节。该共识由英国国家乳腺癌病理协调委员会、欧洲乳腺癌筛查病理工作组及国际乳腺病理学会等多个权威机构联合制定，旨在全球范围内推动HER2低表达与超低表达检测的标准化。

在前处理方面，共识强调组织样本的固定时间和方式对HER2抗原的保存至关重要。推荐使用10%中性缓冲福尔马林固定，冷缺血时间应控制在1小时以内，固定时间为6至72小时，最长不超过96小时。对于转移性乳腺癌患者，若条件允许，建议重新获取活检样本进行检测，以避免因组织老化或处理不当导致的假阴性结果。

在检测方法上，共识明确指出，目前唯一被临床验证可用于T-DXd治疗选择的检测平台为VENTANAHER2(4B5)抗体联合ultraView检测系统，并采用FDA批准的“锁定”protocol。该协议对染色条件如抗体孵育时间、细胞预处理步骤等进行了严格规定，确保在不同实验室间获得一致的结果。虽然部分实验室可能使用其他商业化试剂或自建方法，但共识强调，这些方法必须与参考平台进行交叉验证，并参与外部质量评估(EQA)计划，以确保其检测性能符合临床要求。

质量控制方面，共识建议每次免疫组化检测都应包含内部和外部对照，覆盖从HER2-null到HER23+的全表达谱。对于HER2-lo