DHA终身干预延缓衰老的端粒-DNA-线粒体轴调控机制.pdfVIP

摘要

人口老龄化是目前社会与经济发展必须面对的一个重要问题。随着医学科技

的发展和老龄化进程的进一步加深，相比于寿命长度，寿命质量也受到越来越多

的关注。n-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）作为生命与健康的重要营养物质，对保

护心血管、促进脑健康、抗炎、抗氧化、改善代谢综合征、预防癌症等具有重要

作用。n-3PUFAs的抗衰潜力已有少许研究证据支持，但是其延缓衰老的具体作

用及分子机制尚不清楚。本研究从衰老理论中的端粒学说和自由基学说出发，以

第四代端粒酶缺陷型（G4Terc−/−）小鼠作为早衰模型，用正常对照饲料（n-6

PUFAs/n-3PUFAs比例为23:1）和富含二十二碳六烯酸（DHA，n-6/n-3比例为

3:1）的饲料喂养野生型（WT）和G4Terc−/−小鼠至24月龄进行终身膳食干预，

探究DHA通过端粒-DNA-线粒体轴调控衰老的作用机制。主要研究结果如下：

1.外源性膳食DHA终身干预对于端粒酶缺陷型小鼠早衰表型的调控研究

①DHA改善了Terc−/−雌鼠严重的弓背瘦弱和脱毛表型以及Terc−/−雄鼠的

消瘦和毛发灰白表型，但没有影响Terc−/−小鼠的体重下降。②Terc−/−雌鼠和雄

鼠的运动耐力分别下降了40.0%和15.3%，而DHA能够缓解Terc−/−小鼠的运动

耐力下降（p0.01），减少衰老导致的肌肉力量损失。③脏器系数测定结果表明

DHA改善了Terc−/−雌鼠的心脏肥厚和肾萎缩，以及Terc−/−雄鼠的心脏肥厚、肾

肿大和睾丸萎缩（p0.05），说明DHA改善了衰老小鼠的器官健康状况。④DHA

在Terc−/−雌鼠中分别降低了肾脏56.6%和肝脏19.2%的衰老相关β半乳糖苷酶

（SA-β-gal）的活性，在Terc−/−雄鼠中分别降低了肾脏52.3%、肝脏37.3%和睾

丸52.6%的SA-β-gal活性（p0.05）。⑤DHA降低了Terc−/−雌鼠心脏54.6%的

p21基因表达（p0.001）但对p53蛋白表达无明显影响。DHA降低了Terc−/−雄

鼠心脏32.4%的p53蛋白表达和39.7%的p21基因表达（p0.01）。因此，DHA

能够抑制衰老分子标志物表达。虽然生存曲线表明膳食DHA终身干预没有延长

Terc−/−小鼠的寿命，但是DHA能够改善衰老表型并提高了器官健康状况，表现

出延缓衰老作用。

2.DHA对Terc−/−早衰小鼠端粒功能、DNA损伤信号和氧化应激的调控研究

①Terc−/−小鼠端粒严重磨损，DHA能将Terc−/−雌鼠的全血、骨髓、心脏和

肝脏的平均端粒长度分别增加125.0%、37.7%、21.6%和42.0%（p0.01）。DHA

干预后Terc−/−雄鼠的全血、骨髓、心脏和肝脏中的平均端粒长度分别增长了

98.8%、45.3%、42.8%和33.1%（p0.05），但是DHA对Terc−/−雄鼠睾丸端粒

长度的改善作用不明显。总之，DHA减缓了Terc−/−衰老小鼠的端粒缩短。②DHA

降低了Terc−/−雌鼠心脏中35.6%和Terc−/−雄鼠心脏中29.4%的DNA损伤标志

物γH2AX的蛋白表达（p0.05），表明DHA减弱了Terc−/−小鼠的DNA损伤。

③DHA减少了Terc−/−雌鼠心脏中DNA损伤感应器30.0%ATM和53.0%PARP

的基因表达（p0.01），却没有减少PARP1蛋白表达。DHA降低了Terc−/−雄鼠

心脏中39.1%的PARP1基因和40.0%蛋白表达（p0.01），却没有降低ATM基

因表达，即DHA调控DNA损伤信号通路具有性别差异。④DHA分别降低了

Terc−/−雌鼠和Terc−/−雄鼠心脏中33.1%和35.8%的ROS水平（p0.05）。DHA

略微增加了Terc−/−雌鼠的血清SOD活性（p=0.0743）并显著增加了Terc−/−雄鼠

34.2%的血清SOD活性（p0.05）。DHA还增加了Terc−/−雌鼠64.1%和Terc−/−

雄鼠79.8%的抗氧化关键因子Nrf2的基因表达（p0.01）。

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