Sigma-1受体激动剂PRE-084对脑出血后继发性脑损伤的影响及其机制研究.pdfVIP

浙江大学博士学位论文致谢

真努力，生活乐观积极，感谢你们一路的陪伴，你们在我博士生涯中对我的帮助太

多，认识你们是我的幸运和财富。

感谢我的父母、岳父岳母、两位姐姐，感谢你们的养育之恩，感谢你们的包容

与爱，在我遇到任何困难的时候，都能感受到你们在背后默默的支持。没有你们，

我无法一步一步走到今天。愿你们平安健康、幸福快乐。

感谢我的妻子陈宵瑜女士，初识感觉你外表柔弱，还有些孩子气，但是和你共

同走过这么久的路，越来越认识到你的内秀、坚强与勇敢。感谢你数十年来始终如

一的陪伴，尤其是在我最困难的时刻，给我无条件的支持与鼓励，不善言谈的你总

能在合适的时候让我感受到你的关怀与温暖。感谢你为我们的小家庭做出的卓越

贡献，也感谢你为我们带来一个健康、可爱的宝宝，从此让我们的生活多了一些精

彩，看到你们，我总能感觉到幸福、安心。

感谢我所有的亲朋好友，谢谢你们默默的支持与帮助。

感谢所有百忙之中抽出时间参与本论文评审和答辩的专家和老师们，谢谢你

们对我的悉心指导，我将受益匪浅。

曹阳

2021年3月18日

II

浙江大学博士学位论文中文摘要

Sigma-1受体激动剂PRE-084对脑出血后

继发性脑损伤的影响及其机制研究

浙江大学医学院神经外科学

博士研究生曹阳

导师王林教授

中文摘要

背景与目的：

脑出血（intracerebralhemorrhage,ICH）是神经外科常见的危急重症之一，具

有高致死和致残率，给家庭和社会带来巨大负担。脑出血后继发性脑损伤与脑出血

的预后密切相关。过度的神经炎症反应是脑出血后继发性脑损伤的重要因素之一，

也是近年来脑出血领域内研究的热点之一。越来越多的研究证明，星形胶质细胞在

神经损伤后的炎症反应中发挥着重要作用，但以往对星形胶质细胞在脑出血后神

经炎症调控中的作用了解并不深入。星形胶质细胞是脑内数量最多的一种胶质细

胞，对于星形胶质细胞在神经炎症中作用的研究可能会为后续的脑出血的临床研

究提供新的靶点和治疗策略。

近年来的研究发现Sigma-1受体在缺血性脑卒中和神经退行性疾病中发挥脑

保护作用。PRE-084是Sigma-1受体的高选择性激动剂，激活Sigma-1受体后可以

调节细胞内的线粒体功能障碍、抑制炎症反应。目前关于Sigma-1受体和PRE-084

能否在脑出血后发挥神经保护作用尚不清楚。我们的研究显示Sigma-1受体高表

达于星形胶质细胞上，因此我们构建了星形胶质细胞Sigma-1受体敲低的动物模

型，并进一步在体内体外建立脑出血模型，探索PRE-084对脑出血后脑损伤的影

响及其潜在机制。

III

浙江大学博士学位论文中文摘要

材料与方法学：

第一部分：本部分实验采用基底节区原位注射胶原酶的方式构建脑出血模型，在术

后1小时腹腔注射不同剂量的PRE-084，经神经功能进行评估确定最佳给药剂量。

采用免疫印迹法检测不同时间点Sigma-1受体的表达变化，免疫荧光染色观察细

胞定位情况。进一步采用腺相关病毒转染的方法构建星形胶质细胞特异性Sigma-

1受体敲低的小鼠模型，分析不同处理组小鼠脑出血后7天神经功能损伤程