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骨髓增生异常综合征(MDS)

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的克隆性疾病，以骨髓无效造血、血细胞发育异常及外周血一系或多系血细胞减少为特征，部分患者最终可能进展为急性髓系白血病（AML）。该疾病具有高度异质性，临床表现、实验室特征及预后差异显著，需结合形态学、细胞遗传学、分子生物学等多维度信息进行综合评估。

一、流行病学与病因学特征

MDS好发于中老年人，中位发病年龄约70岁，50岁以下人群发病率较低（约占10%），男性略多于女性。流行病学数据显示，全球年发病率约为3-5/10万，我国因人口基数大，实际患病人数较多。病因学尚未完全明确，目前认为是遗传易感性与环境因素共同作用的结果。

环境因素中，长期接触苯及其衍生物（如橡胶、油漆工人）、电离辐射（如放疗史）、烷化剂类化疗药物（如马法兰、环磷酰胺）是明确的高危因素。例如，接受过含拓扑异构酶Ⅱ抑制剂（如依托泊苷）化疗的患者，5-10年后MDS/AML转化率可达5%-10%。遗传因素方面，约5%-10%的MDS存在家族聚集性，家族性MDS相关基因包括RUNX1、CEBPA、GATA2等，携带这些基因胚系突变的个体，造血干细胞对环境损伤的修复能力下降，更易发生克隆演化。

表观遗传学异常是MDS发病的核心机制之一。DNA甲基转移酶（DNMT3A）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）及TET2等基因的突变或功能异常，导致造血干细胞分化相关基因（如CDKN2B、EZH2）异常甲基化或去乙酰化，最终阻断正常造血分化程序。例如，TET2突变会导致5-甲基胞嘧啶（5mC）向5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）转化障碍，造血祖细胞增殖失控而分化受阻。

细胞遗传学异常在MDS中普遍存在，约50%-60%的患者可检测到克隆性染色体异常。最常见的异常包括5号染色体长臂缺失（5q-）、7号染色体单体或长臂缺失（-7/7q-）、20q-、+8及复杂核型（≥3种异常）。其中，5q-综合征是MDS的特殊亚型，表现为大细胞性贫血、血小板正常或增多、骨髓巨核细胞分叶减少（“小巨核”），且对来那度胺治疗反应良好。

二、临床表现与实验室检查

（一）临床表现

MDS的临床表现主要由外周血细胞减少引起，约80%的患者以贫血为首发症状，表现为乏力、头晕、活动后心悸；中性粒细胞减少（尤其绝对值＜1.0×10?/L）者易发生感染，常见呼吸道、消化道及皮肤软组织感染，严重者可出现败血症；血小板减少（＜50×10?/L）则表现为皮肤瘀点瘀斑、牙龈出血，部分患者出现消化道或颅内出血。

部分患者可伴有非特异性症状，如体重减轻、低热、骨痛（与骨髓造血活跃相关）。约10%-15%的患者存在肝脾轻度肿大，多见于合并环形铁粒幼细胞（RS）或原始细胞增多的亚型。少数患者出现皮肤表现，如Sweet综合征（急性发热性中性粒细胞性皮炎），提示疾病进展可能。

（二）实验室检查

1.血常规：外周血一系或多系减少，其中贫血最常见（约90%），多为正细胞或大细胞性贫血（MCV＞100fl）；血小板减少多为轻中度（50-100×10?/L），但部分5q-综合征患者血小板可正常或升高；中性粒细胞减少常伴形态异常（如颗粒减少、核分叶过少或过多）。

2.骨髓形态学：骨髓增生活跃或明显活跃（约80%），少数低增生型（＜20%）需与再生障碍性贫血鉴别。病态造血是MDS的核心特征，需观察红系、粒系及巨核系三系的形态异常：

-红系：≥10%的幼红细胞出现核异常（如核出芽、多核、核碎裂）、胞浆异常（如空泡、PAS阳性物质沉积），环形铁粒幼细胞（RS）定义为铁染色显示幼红细胞胞浆中含铁粒≥5个且绕核1/3周以上；

-粒系：≥10%的原粒、早幼粒或中幼粒细胞出现核浆发育不平衡（如胞核幼稚而胞浆颗粒增多）、核分叶异常（Pelger-Huet样畸形，核呈“哑铃状”或“眼镜状”）；

-巨核系：≥10%的巨核细胞为小巨核（体积＜正常巨核细胞1/3，核分叶少或不分叶）或单圆核、多圆核巨核细胞。

3.细胞遗传学与分子生物学：染色体核型分析（需20个分裂相）是MDS诊断的必需项目，FISH可检测常规核型分析易遗漏的异常（如5q-、7q-、20q-）。分子突变检测（二代测序，NGS）可发现≥90%患者存在至少1个基因突变，常见突变基因包括SF3B1（约20%-30%，与RS相关）、TP53（约10%-15%，提示高危）、ASXL1（约10%-20%，与不良预后相关）、RUNX1（约5%-10%）、SRSF2（约5%-10%）等。SF3B1突变是MDS-RS（环形铁粒幼细胞型）的分子标志，其突变导致前体mRNA剪接异常，影响铁代谢相关基因（如ABCB7）表达，最终形成RS。

4.流式细胞术：通过检测造血祖细胞表面抗原（如CD34、CD117）及