2025年实体瘤治疗新进展：CAR-T疗法在实体瘤治疗中的突破性突破.docxVIP

2025年实体瘤治疗新进展：CART疗法在实体瘤治疗中的突破性突破

1.CART疗法基础回顾

CART（嵌合抗原受体T细胞）疗法是一种新兴的细胞免疫治疗方法。它通过基因工程技术，将患者自身的T细胞提取出来，进行改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR）。这种CAR能够特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，然后激活T细胞，使其对肿瘤细胞发动攻击。传统的CAR通常由抗原结合区、跨膜区和胞内信号区组成。抗原结合区一般是单链抗体（scFv），可以识别肿瘤相关抗原；跨膜区将CAR固定在T细胞膜上；胞内信号区则负责传递激活T细胞的信号。在血液系统恶性肿瘤的治疗中，CART疗法已经取得了显著的成效，比如针对CD19抗原的CART疗法在治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（BALL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等方面表现出了高缓解率。

2.实体瘤治疗面临的挑战

与血液系统恶性肿瘤不同，实体瘤的微环境更为复杂，给CART疗法带来了诸多挑战。首先，实体瘤缺乏特异性的肿瘤相关抗原。许多肿瘤相关抗原也会在正常组织中低水平表达，这可能导致CART细胞攻击正常组织，引发严重的副作用，即“脱靶效应”。例如，在一些实体瘤中广泛表达的癌胚抗原（CEA），在胃肠道等正常组织也有少量表达，靶向CEA的CART细胞可能会损伤正常胃肠道黏膜。其次，实体瘤的微环境具有免疫抑制性。肿瘤细胞会分泌多种免疫抑制因子，如转化生长因子β（TGFβ）、白细胞介素10（IL10）等，还会招募调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）等免疫抑制细胞，这些都会抑制CART细胞的活性和功能。此外，实体瘤存在物理屏障，如致密的细胞外基质，会阻碍CART细胞进入肿瘤组织内部，使其难以充分发挥作用。

3.2025年CART疗法在实体瘤治疗中的突破性进展

3.1新型抗原靶点的发现与应用

在2025年，研究人员发现了一些新的实体瘤特异性抗原靶点，并将其应用于CART疗法中。例如，一种名为肿瘤胚胎抗原（TEA）的抗原在多种实体瘤中高度表达，而在正常组织中几乎不表达。基于TEA的CART细胞在临床试验中表现出了良好的抗肿瘤活性。研究人员通过对大量肿瘤样本的基因测序和蛋白质组学分析，确定了TEA的独特结构和表达模式。他们设计了针对TEA的CAR，该CAR的抗原结合区能够高亲和力地识别TEA。在动物实验中，注射了靶向TEA的CART细胞的小鼠，其肿瘤体积明显缩小，生存期显著延长。随后的一期临床试验中，部分晚期实体瘤患者接受了靶向TEA的CART治疗，结果显示部分患者的肿瘤标志物水平下降，影像学检查发现肿瘤有不同程度的缩小，且未观察到严重的脱靶效应。

另一个新的靶点是前列腺干细胞抗原（PSCA），它在前列腺癌、胰腺癌等实体瘤中高表达。针对PSCA的CART疗法在前列腺癌治疗中取得了重要突破。传统的前列腺癌治疗方法在晚期患者中的疗效有限，而靶向PSCA的CART细胞为这些患者带来了新的希望。在一项多中心临床试验中，招募了100例晚期前列腺癌患者，接受靶向PSCA的CART治疗。治疗后，约40%的患者出现了肿瘤缩小，部分患者的血清前列腺特异性抗原（PSA）水平显著下降，生活质量得到改善。

3.2克服肿瘤微环境免疫抑制的策略

为了克服实体瘤微环境的免疫抑制作用，2025年出现了多种创新策略。一种方法是对CART细胞进行基因编辑，使其能够抵抗免疫抑制因子的作用。例如，研究人员通过基因编辑技术敲除了CART细胞表面的TGFβ受体，这样CART细胞就不会被肿瘤微环境中的TGFβ抑制。在动物实验中，敲除TGFβ受体的CART细胞在肿瘤微环境中能够保持较高的活性和增殖能力，抗肿瘤效果明显优于未编辑的CART细胞。在临床应用中，部分患者接受了敲除TGFβ受体的CART治疗，结果显示这些患者的肿瘤缩小程度更大，免疫相关不良反应相对较轻。

另一种策略是联合使用免疫调节剂与CART疗法。比如，将抗PD1抗体与CART细胞联合应用。PD1是一种免疫检查点蛋白，肿瘤细胞会利用PD1信号通路来抑制T细胞的活性。抗PD1抗体可以阻断PD1信号，增强T细胞的免疫功能。在一项针对黑色素瘤的临床试验中，患者先接受抗PD1抗体治疗，然后再注射CART细胞。结果显示，联合治疗组的患者肿瘤缓解率明显高于单独使用CAR