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简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途

摘要：随着药物研究及其临床使用的不断深入,许多药物新的药理作用被逐步发现并不断得到应用,拓宽了临床应用的途径,出现了不少老药新用的情况。硝苯地平(NF)系钙离子内流拮抗剂,为临床治疗高血压、心绞痛、心律失常等心血管疾病的常用药物。随着对其药理学和治疗学研究的发展,它的临床应用范围日益广泛。本文简述了硝苯地平的开发过程、制备工艺以及其临床常用用途。

关键词：硝苯地平临床制备工艺

一、硝苯地平概述

硝苯地平是钙拮抗剂中具有代表性的药物，由德国拜尔公司在70年代首次开发上市。经多年的临床应用和深入研究，硝苯地平已成为目前临床上治疗高血压和心绞痛的首选药物之一。但80年代以来，经医疗实践证实：硝苯地平普通制剂反射性引起心率加快，激活交感神经系统，不利于心肌缺血和心力衰竭的控制，而长效钙拮抗剂对缺血与衰竭的心肌没有这些不良作用，使用更为安全。因此，硝苯地平普通制剂在国际上已被逐步淘汰，取而代之的是硝苯地平的长效缓、控制剂产品。这类新制剂采用了先进的控制释药速率的制剂工艺，在体内药物缓慢地释放，血药浓度维护平衡，峰谷现象减小，副作用轻，药效显著延长，每日仅服一次，故患者服药的顺应性提高。由于新制剂既保留了硝苯地平优良的钙拮抗剂药效学性能，又明显改善了其药代动力学特点，所以近年来为国际医疗界所推崇。

二、硝苯地平开发过程

自80年代末以来，天津药物研究所、中国药科大学、中国医院药研究开发中心和上海医工院等分别单独或与企业联合进行了硝苯地平缓释制剂的研制，此外山东、广东、浙江和武汉等地也参与其列。由于受到技术、条件和药用辅料等的制约，研制步伐相对缓慢。首先开的是硝苯地平12h缓释片剂，目前上市的商品有“圣通平”、“得高宁”、“倪福达”等。与硝苯地平普通制剂相比，这类品的药代动力性能有了改善，其半衰期(tl/2)相对延长，血药浓度平稳性相对提高，峰谷现象有所减少，每日服药次数由3次减为2次。

??目前，国际医学界对高血压的药物治疗主张采用长效降压药物，即1日只需服1次的药物，以此在达到平稳降压，减少压波动性，有效控制24h血压。选择降压疗效能维持在24的长效药物被列入世界卫生组织和国际高血压联盟新修订的高血压治疗指南的用药原则。在我国各大医院采用长效降压药物呈现强劲趋势。就钙拮抗剂而言，由于我国的长效钙拮抗剂研制工作，特别是市场开发工作严重滞后，以至被进口的“络活喜”、“拜心通”和“依波定”等抢占了医疗市场。国内文献对硝苯地平24h缓释片剂的研究虽有所报导，但均需局限于特定的范围。按照新药申报要求而进行系统研究的则首推中国医药研究开发中心和浙江泰利森药业有限公司合作开发的硝苯地平24h缓释片，其人体药代动力学性能经中国药科大学等单位严密测试，结果证明与德国拜尔公司的拜心通GLT30呈生物等效。国家药品监督管理局于1999年2月颁发了新药证书和生产批件，由浙江泰利森药业有限公司独家生产，商品名为“纳欣同”上市，从而结束了我国不能生产长效硝苯地平制剂的历史。除“纳欣同”外，上海中国药物制剂工程研究中心也正在研制硝苯地平的长效制剂。

三、制备工艺设计

（一）工艺流程图：

（二）制备工艺：

本次设计采用湿法制粒。将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。遮光，密封，在干燥处保存。

（三）设备选型说明：

在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。

（四）粉碎设备

搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。

（五）混合设备

V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。[5]

（六）筛分

高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封