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医学硕士研究生开题报告

医学硕士研究生开题报告

一、选题背景与意义

非小细胞肺癌（Non-SmallCellLungCancer,NSCLC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，据GLOBOCAN2020数据显示，全球每年新发肺癌病例约220万，死亡病例约180万，其中NSCLC占比约85%[1]。在我国，肺癌同样位居恶性肿瘤发病率和死亡率首位，2022年国家癌症中心数据显示，我国新发肺癌病例约82.8万，死亡病例约65.7万，NSCLC占比约85%[2]。NSCLC的治疗手段包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等，其中靶向治疗因其高效低毒的特点，已成为驱动基因阳性NSCLC患者的标准治疗方案。

表皮生长因子受体（EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR）突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变，在亚裔患者中突变率可达40%-60%，在西方患者中约为10%-15%[3]。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitors,TKI）的出现显著改善了EGFR突变NSCLC患者的预后，第一代EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）的无进展生存期（Progression-FreeSurvival,PFS）约为8-10个月，第二代EGFR-TKI（如阿法替尼）的PFS约为11个月，而第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）的PFS可达18-19个月[4-6]。然而，几乎所有接受EGFR-TKI治疗的患者最终都会出现耐药，其中约50%-60%的患者出现EGFRT790M突变，是获得性耐药的主要机制[7]。

奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均有显著疗效，FLAURA研究显示，奥希替尼相比第一代EGFR-TKI可将PFS延长至18.9个月，且显著降低脑转移风险[8]。然而，奥希替尼治疗后的耐药机制复杂，包括MET扩增、HER2扩增、KRAS突变、小细胞肺癌转化等，其中MET扩增是最常见的耐药机制之一，占比约15%-20%[9]。目前，针对MET扩增的联合治疗方案（如奥希替尼+MET抑制剂）在临床研究中显示出一定疗效，但最佳联合策略、用药时机及疗效预测标志物尚不明确[10]。

因此，本研究旨在探讨EGFR突变NSCLC患者接受奥希替尼治疗后MET扩增的发生率、临床病理特征及对后续治疗的影响，为优化临床治疗策略提供依据，具有重要的临床意义和应用价值。

二、国内外研究现状

2.1EGFR突变NSCLC的靶向治疗进展

EGFR突变NSCLC的靶向治疗经历了从第一代到第三代EGFR-TKI的发展历程。第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）可逆性抑制EGFR激酶活性，IPASS研究显示，吉非替尼在EGFR突变患者中的客观缓解率（ObjectiveResponseRate,ORR）为71.2%，显著优于化疗（47.3%）[11]。第二代EGFR-TKI（阿法替尼、达克替尼）不可逆抑制EGFR激酶活性，LUX-Lung8研究显示，阿法替尼在二线治疗中的ORR为7.0%，中位PFS为4.8个月[12]。第三代EGFR-TKI（奥希替尼）不仅对EGFR敏感突变有效，对T790M耐药突变也有显著疗效，FLAURA研究显示，奥希替尼在一线治疗中的ORR为80%，中位PFS为18.9个月，显著优于第一代EGFR-TKI（中位PFS为10.2个月）[8]。

2.2奥希替尼耐药机制研究

奥希替尼耐药机制复杂，主要包括旁路激活、表型转化和下游通路异常等。Soria等[13]的研究显示，奥希替尼耐药患者中，MET扩增占比约15%-20%，HER2扩增占比约5%-10%，KRAS突变占比约5%-10%，小细胞肺癌转化占比约3%-5%。MET扩增是奥希替尼耐药的主要机制之一，通过激活MAPK和PI3K/AKT通路导致奥希替尼耐药[14]。此外，EGFRC797S突变是奥希替尼耐药的另一种常见机制，占比约5%-10%，目前尚无有效治疗手段[15]。

2.3MET扩增的检测与治疗策略

MET扩增的检测方法包括荧光原位杂交（FluorescenceInSituHybridization,FISH）、免疫组织化学（Immunohistochemistry,IHC）和下一代测序（Next-GenerationSequencing,NGS）等。FISH是MET扩增检测的金标准，MET/CEP7比值≥2.0或MET基因拷贝数≥5个/细胞为阳性标准[16]。IHC检测MET蛋白表达，MET免疫染色强度≥2+为阳性，但IHC与