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2025met异常nsclc诊疗专家共识（2025版）解读精准诊疗新突破

目录第一章第二章第三章MET基因概述MET异常类型诊断方法

目录第四章第五章第六章治疗策略诊疗共识关键点未来方向与案例

MET基因概述1.

01MET基因位于人类7号染色体长臂（7q21-31），DNA全长约125kb，由21个外显子和20个内含子组成，编码跨膜酪氨酸激酶受体c-MET。染色体定位02外显子14编码141个氨基酸的近膜结构域（JM域），是c-MET蛋白泛素化降解的关键调控区；内含子区域的突变可能影响RNA剪接（如外显子14跳跃突变）。外显子-内含子结构03c-MET包含胞外配体结合域、跨膜域及胞内酪氨酸激酶域，激酶域Y1234/Y1235磷酸化位点激活下游信号，C端Y1349/Y1356为信号分子对接位点。蛋白结构域04包括点突变（如外显子14跳跃突变）、扩增（CNV≥5且MET/CEP7≥2.0）、融合及过表达，不同变异导致功能异常机制各异。基因变异形式基因定位与结构

肝细胞生长因子（HGF）结合c-MET后诱导二聚化，触发Y1234/Y1235自磷酸化，激活激酶活性，招募下游信号分子（如GRB2、PI3K）。配体激活机制包括RAS-RAF-MEK-ERK（促增殖）、PI3K-AKT（抗凋亡）、STAT（促迁移）及FAK（侵袭转移），共同驱动肿瘤恶性表型。核心下游通路近膜结构域（JM域）通过泛素化标记（如c-CBL结合）介导c-MET降解，外显子14跳跃突变可破坏此机制，导致信号持续激活。负调控机制正常状态下参与组织修复与胚胎发育；异常激活时（如突变/扩增）促进肿瘤增殖、侵袭、血管生成及耐药性。生理与病理作用蛋白功能与信号通路

外显子14跳跃突变导致JM域缺失，泛素化降解障碍，c-MET稳定性增加，下游信号持续激活（占NSCLC的0.9%-4%），与高龄、高侵袭性相关。基因扩增分为多染色体（CNV≥5且MET/CEP72.0）和扩增（CNV≥5且MET/CEP7≥2.0），后者通过ERBB3/PI3K通路介导EGFR-TKI耐药。激酶域突变直接增强酪氨酸激酶活性（如Y1230H），不依赖HGF即可激活下游通路，常见于继发性耐药患者。蛋白过表达细胞膜c-MET受体增多，增强HGF敏感性，通过自分泌/旁分泌环路促进肿瘤进展，可通过IHC检测（如SP44抗体）。在肿瘤中的作用机制

MET异常类型2.

14号外显子两侧剪接位点突变导致转录时外显子丢失，使近膜结构域缺失，抑制泛素化降解通路，导致MET蛋白持续激活。分子机制常见于肺腺癌（约3%），肿瘤侵袭性强，易对传统化疗/免疫治疗耐药，患者预后较差。临床特征推荐RT-qPCR、DNA/RNANGS检测，不同方法需互补验证（如DNANGS可能漏检内含子区变异）。检测方法首选谷美替尼/伯瑞替尼等MET-TKI，化疗进展后可考虑赛沃替尼（2A级推荐）。治疗策略METex14跳跃突变

原发扩增发生率1%-5%，继发扩增常见于EGFR-TKI耐药后（奥希替尼耐药后达15%-50%）。原发与继发差异信号通路检测金标准治疗选择基因拷贝数增加导致MET蛋白过表达，激活下游PI3K-AKT/mTOR等促癌通路。FISH检测（GCN≥5或MET/CEP7≥2），DNANGS需优化算法提高准确性。EGFR共突变推荐奥希替尼+赛沃替尼；单纯扩增可用卡马替尼/克唑替尼（2B级证据）。MET基因扩增

病理机制检测标准临床意义干预策略MET受体过度激活促进上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤迁移和侵袭能力。常见于EGFR-TKI耐药后，可能与继发扩增共存（检出率6.4%-28.5%）。IHC判读需结合ClinicalScore（胞膜/胞质染色强度及阳性细胞百分比）。驱动基因阴性者可尝试谷美替尼，EGFR耐药后推荐联合MET-TKI（2B级推荐）。MET蛋白过表达

MET融合变异点突变活化多模式异常新兴靶点探索如D1228N/Y1230C等激酶区突变，可能影响TKI药物敏感性。部分患者同时存在跳跃突变+扩增，需综合NGS/FISH/IHC结果制定方案。针对HGF/MET轴的双特异性抗体及ADC药物（如telisotuzumabvedotin）正在临床验证。罕见但可组成性激活MET激酶，需RNANGS检测确认融合伴侣基因。其他异常形式

诊断方法3.

分子检测技术NGS（下一代测序）技术：高通量测序可同时检测多个基因变异，包括MET外显子14跳跃突变、MET扩增等，提高检测效率和准确性。RT-PCR（实时荧光定量PCR）：针对MET外显子14跳跃突变设计特异性引物，具有高灵敏度和快速出结果的优势。FISH（荧光原位杂交）：用于检测MET基因扩增，通过荧光信号定量分析拷贝数变化，是MET扩增诊