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肿瘤学面试题库及答案

1.请简述癌基因与抑癌基因的核心区别及典型代表

癌基因是正常细胞中调控增殖、分化的原癌基因发生突变或过表达后形成的异常基因，具有显性致癌作用。其激活方式包括点突变（如RAS基因第12位密码子突变）、基因扩增（如HER2在乳腺癌中扩增）或染色体易位（如BCR-ABL融合基因导致慢性髓系白血病）。典型代表有RAS家族（调控MAPK通路）、MYC（转录因子）、HER2（受体酪氨酸激酶）。

抑癌基因则通过编码抑制细胞增殖、促进凋亡或修复DNA损伤的蛋白发挥作用，需双等位基因失活（“两次打击”学说）才会失去功能，具有隐性致癌特征。典型代表包括p53（“基因组卫士”，调控DNA损伤修复和凋亡）、RB1（视网膜母细胞瘤蛋白，调控细胞周期G1/S期转换）、BRCA1/2（参与同源重组修复，突变增加乳腺癌/卵巢癌风险）。二者的本质区别在于：癌基因通过“功能获得”驱动肿瘤，抑癌基因通过“功能丧失”解除抑制。

2.肿瘤微环境由哪些关键成分构成？其在肿瘤进展中的作用机制是什么？

肿瘤微环境（TME）由细胞成分和非细胞成分共同组成。细胞成分包括：①肿瘤相关巨噬细胞（TAM，M2型极化，分泌VEGF促进血管生成）；②癌相关成纤维细胞（CAF，分泌ECM和生长因子如FGF-2，支持肿瘤基质）；③调节性T细胞（Treg，抑制CD8+T细胞活性，介导免疫逃逸）；④肿瘤血管内皮细胞（异常血管结构导致药物渗透障碍）。非细胞成分包括细胞外基质（ECM，如胶原蛋白、纤连蛋白，促进侵袭）、细胞因子（如IL-6、TGF-β，诱导上皮间质转化EMT）、代谢产物（如乳酸，抑制T细胞功能）及缺氧微环境（HIF-1α激活，促进转移）。

TME的核心作用机制包括：①免疫抑制：通过Treg、PD-L1表达、IDO酶消耗色氨酸等方式抑制抗肿瘤免疫；②促血管生成：VEGF、FGF等因子诱导异常血管生成，为肿瘤提供营养并促进转移；③促进侵袭转移：CAF分泌MMPs降解ECM，TAM分泌趋化因子（如CCL2）引导肿瘤细胞迁移；④代谢重编程：肿瘤细胞与基质细胞通过“逆向Warburg效应”交换乳酸和丙酮酸，支持快速增殖。

3.请结合具体案例说明TNM分期系统的临床意义及应用原则

TNM分期（AJCC第8版）是目前最广泛使用的肿瘤分期系统，T（Tumor）代表原发肿瘤浸润深度（如胃癌T1为黏膜层，T4b为侵犯邻近结构），N（LymphNode）代表区域淋巴结转移数目（如结直肠癌N1为1-3枚转移），M（Metastasis）代表远处转移（M0无，M1有）。其临床意义在于：①预后评估：I期胃癌5年生存率＞70%，IV期＜10%；②治疗决策：早期（I-II期）以手术为主（如肺叶切除术），局部晚期（III期）需新辅助放化疗联合手术，晚期（IV期）以全身治疗（化疗/靶向）为主；③研究分层：确保临床试验入组患者分期一致，结果可比。

以非小细胞肺癌（NSCLC）为例：T2a（肿瘤＞3cm且≤5cm）N0M0为IB期，推荐手术切除+术后观察；T3（侵犯胸壁）N1（同侧支气管旁淋巴结转移）M0为IIIA期，需多学科讨论（MDT）决定新辅助化疗后手术或同步放化疗；T4（侵犯心脏）N3（对侧纵隔淋巴结转移）M1a（胸膜转移）为IVB期，首选免疫联合化疗（如帕博利珠单抗+培美曲塞+顺铂）。

4.靶向治疗药物选择需重点关注哪些生物标志物？请举例说明耐药机制及应对策略

靶向治疗的核心是“精准匹配”，需关注以下生物标志物：①驱动基因突变（如EGFR19del/L858R突变对应吉非替尼/奥希替尼；ALK融合对应克唑替尼/阿来替尼）；②扩增/过表达（如HER2扩增的乳腺癌使用曲妥珠单抗；MET扩增使用Capmatinib）；③通路异常（如PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌使用Alpelisib联合氟维司群）；④生物标志物组合（如MSI-H/dMMR肿瘤对PD-1抑制剂敏感）。

耐药机制及应对策略以EGFR-TKI为例：①一级耐药（初始无效）：可能存在罕见突变（如EGFR20ins）或合并其他驱动基因（如MET扩增），需检测全外显子或NGS；②获得性耐药（治疗后进展）：最常见为EGFRT790M突变（1代/2代TKI治疗后50%出现），可换用3代TKI（奥希替尼）；其次为c-MET扩增（15-20%），需联合MET抑制剂（如赛沃替尼）；部分患者发生小细胞转化（SCLC，5%），需换用依托泊苷+顺铂化疗；③组织学转化（如肺腺癌转鳞癌），需重新活检明确病理，调整方案。

5.设计一项晚期实体瘤新药Ⅰ期临床试验时，需重点考虑哪些关键要素？

Ⅰ期临床试验以“安全性”和“剂量探索”为核心，关键要素包括：

（1）入组标准：①经标准治疗失