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中国肝豆状核变性诊治指南(2025年)

一、流行病学与病因病理特征

肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）是我国最常见的常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病，由ATP7B基因突变导致铜转运ATP酶功能缺陷，引发铜离子在肝脏、脑、角膜、肾脏等多器官异常沉积。我国人群患病率约为1/30000～1/10000，致病基因携带率约1/90，男性略多于女性，发病年龄多集中于5～35岁，部分迟发型患者可延迟至50岁后起病。

ATP7B基因定位于13q14.3，目前已发现超过1500种突变类型，我国最常见的突变位点为p.R778L（exon8）、p.P992L（exon12）及p.T935M（exon11），不同突变类型与临床表型存在一定关联，如p.R778L突变更易表现为肝脏损害，而p.T935M突变可能与神经症状相关，但基因型与表型并非严格对应，需结合临床综合判断。

铜代谢异常的核心机制为：ATP7B蛋白功能缺陷导致肝细胞内铜无法通过胆汁排泄，铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）合成减少，血液中非铜蓝蛋白结合铜（非CP铜）水平升高。游离铜具有氧化毒性，可诱导肝细胞线粒体损伤、脂质过氧化及DNA损伤，导致肝脏炎症、纤维化甚至肝硬化；在脑内主要沉积于基底节（尤其是豆状核）、丘脑及脑干，引发神经元变性、胶质增生；角膜后弹力层铜沉积形成Kayser-Fleischer环（K-F环）；肾脏近曲小管损伤可致氨基酸尿、蛋白尿；骨骼系统受累表现为骨质疏松或软骨变性。

二、临床表现与分型

HLD临床表现高度异质，可累及多系统，根据主要受累器官分为以下亚型，部分患者可同时合并多系统表现。

（一）肝脏型

占儿童及青少年患者的60%～70%，起病隐匿，早期可无特异性症状，或表现为非特异性消化道症状（食欲减退、腹胀）、乏力。随着病情进展，可出现：

1.肝炎样表现：转氨酶升高（ALT/AST轻至中度升高，部分患者可达正常上限10倍以上）、黄疸（直接胆红素为主）、凝血功能异常（INR延长）；

2.肝硬化表现：脾大、腹水、食管胃底静脉曲张（胃镜或腹部超声可检出）、肝功能失代偿（低白蛋白血症、高血氨）；

3.暴发性肝衰竭：少见（约占5%），多见于青少年，表现为进行性黄疸（TBil171μmol/L）、凝血功能障碍（INR2.0）、肝性脑病及溶血（血红蛋白进行性下降，网织红细胞升高），需与病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等鉴别。

（二）神经精神型

多见于12岁以上患者，以锥体外系症状为核心表现：

1.运动障碍：震颤（以姿势性或动作性震颤为主，可累及上肢、头部）、肌强直（面具脸、构音障碍、吞咽困难）、动作迟缓（书写困难、精细动作障碍）、步态异常（小碎步、平衡障碍）；

2.精神行为异常：情绪不稳（易激惹、抑郁）、认知障碍（记忆力减退、执行功能下降）、行为异常（攻击性行为、强迫动作），部分患者可被误诊为精神分裂症或抑郁症；

3.其他神经系统表现：癫痫发作（少见，多为局灶性发作）、锥体束征（腱反射亢进、病理征阳性）。

（三）眼征

K-F环是HLD的特征性体征，见于95%以上神经型患者及70%以上肝脏型患者（儿童肝脏型患者可能阴性）。需通过裂隙灯检查确认，表现为角膜缘后弹力层棕绿色或金褐色色素沉着，多自角膜上下缘开始，逐渐融合成环状。

（四）其他系统表现

1.血液系统：溶血性贫血（多为Coombs试验阴性的急性溶血，与游离铜直接破坏红细胞膜有关）；

2.肾脏：近端肾小管功能障碍（肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿），晚期可出现慢性肾功能不全；

3.骨骼肌肉：骨质疏松（骨密度降低，易骨折）、关节痛（软骨变性）、肌病（近端肌无力）；

4.心脏：心律失常（室性早搏、传导阻滞）、心肌损伤（心肌酶升高，超声心动图示心肌肥厚或收缩功能下降）。

三、诊断标准与流程

HLD诊断需结合临床表现、实验室检查、影像学及基因检测，符合以下条件可确诊：

（一）临床线索

具有肝脏、神经或精神系统症状，或一级亲属确诊HLD。

（二）实验室检查

1.血清铜蓝蛋白（CP）：是最常用的筛查指标，正常参考值0.20～0.50g/L，HLD患者CP0.15g/L（90%以上患者）。需注意：新生儿及妊娠期女性CP生理性降低，慢性肝炎、低蛋白血症患者CP也可降低，需结合其他指标鉴别；

2.24小时尿铜（24hU-Cu）：未经驱铜治疗者24hU-Cu100μg（正常40μg），驱铜治疗后可升至1000μg；

3.肝组织铜含量：肝穿活检干重铜含量250μg/g（正常50μg/g），为诊断金标准，适用于CP正常或临界值、临床表现不典