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中国血友病管理指南(2025版)

一、疾病概述与流行病学特征

血友病是因凝血因子Ⅷ（FVIII）或凝血因子Ⅸ（FIX）编码基因缺陷导致的X连锁隐性遗传性出血性疾病，分为血友病A（FVIII缺乏）和血友病B（FIX缺乏），占遗传性出血性疾病的85%以上。根据凝血因子活性水平，临床分为重型（≤1%）、中间型（1%-5%）和轻型（5%-40%），其中重型患者占比约60%，主要表现为自发性出血或轻度外伤后严重出血，以关节、肌肉和深部组织出血最常见，反复关节出血可导致血友病性关节病（HAJ），最终致残；内脏出血（如颅内、消化道）可危及生命。

我国血友病流行病学数据显示，截至2024年，通过国家血友病病例信息管理系统登记的患者约1.5万例，实际患病率约为2.73/10万（男性），但仍存在漏诊情况，尤其在农村及偏远地区。患者年龄分布中，18岁以下占比35%，提示儿童患者管理是关键环节。近年来，随着新生儿筛查技术推广（如高危家庭产前基因检测、新生儿脐带血FVIII/FIX活性检测），早期诊断率较2015年提升40%，为早期干预提供了基础。

二、规范化诊断流程

（一）临床评估与实验室检测

1.临床症状识别：重点关注自幼反复出血史（如1岁内学步期出现瘀斑、关节肿胀）、家族史（母系男性亲属出血史）。非典型表现包括术后/外伤后延迟性出血（术后24-48小时出血加重）、肌肉血肿（股四头肌、腓肠肌常见）。

2.实验室检查：

-初筛试验：活化部分凝血活酶时间（APTT）延长（≥正常对照10秒），凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）正常，排除维生素K缺乏或肝病等获得性凝血障碍。

-确诊试验：FVIII/FIX活性检测（1期法或发色底物法），需在非出血期检测，避免急性期因子消耗导致假低值；血管性血友病因子抗原（vWF:Ag）检测排除血管性血友病（vWD）。

-基因检测：所有确诊患者需进行F8/F9基因测序（包括拷贝数变异分析），明确突变类型（如点突变、缺失、倒位），用于遗传咨询（女性携带者检测）和指导治疗（如F8基因倒位患者抑制物发生率较高）。

（二）分型与风险分层

根据FVIII/FIX活性水平结合出血频率进行动态分层：

-重型（≤1%）：年出血次数≥12次或有自发性关节/肌肉出血，需启动预防治疗；

-中间型（1%-5%）：年出血次数≥3次且12次，建议个体化预防治疗；

-轻型（5%-40%）：仅在外伤/手术后出血，以按需治疗为主，但需定期评估出血风险（如从事高风险职业者）。

三、核心治疗策略优化

（一）预防治疗的规范化实施

预防治疗是降低出血风险、改善长期预后的基石。2025版指南强调“早启动、个体化、动态调整”原则：

1.启动时机：重型血友病A/B儿童（≤2岁）确诊后立即启动；无明确关节出血史的重型儿童（2岁）或中间型患者，若出现首次关节出血（靶关节）后3个月内启动。

2.剂量与方案：

-血友病A（标准半衰期因子）：儿童初始剂量25-40IU/kg，每周3次；成人20-30IU/kg，每周3次。目标谷浓度（给药前FVIII活性）≥1%（重型）或≥0.5%（中间型）。

-血友病B（标准半衰期因子）：儿童初始剂量50-100IU/kg，每周2次；成人40-80IU/kg，每周2次。目标谷浓度≥1%（重型）。

-延长半衰期因子（EHL）：血友病A（如FVIII-Fc）每5-7天给药一次，剂量40-60IU/kg；血友病B（如FIX-Fc）每周1次，剂量50-100IU/kg，可减少注射频率，提高依从性。

3.药代动力学（PK）指导调整：所有首次接受预防治疗的患者（尤其儿童）需进行PK检测（给药后0、15分钟、30分钟、1、2、4、8、12小时测因子活性），计算清除率（CL）、半衰期（t1/2）和分布容积（Vd），个体化调整剂量和间隔，避免剂量不足或浪费。

（二）新型治疗药物的应用

1.非因子替代疗法：

-双特异性抗体（如艾美赛珠单抗）：通过桥接因子IXa和X激活凝血酶原，适用于存在FVIII抑制物（中和抗体）的血友病A患者。皮下注射，初始剂量3mg/kg（第0、1、2周），维持剂量1.5mg/kg每周1次或3mg/kg每2周1次，可降低96%的出血风险（Ⅲ期HAVEN研究数据）。需注意与活化凝血酶原复合物（APCC）联用可能增加血栓风险，建议间隔≥8小时。

-基因疗法：基于腺相关病毒（AAV）载体的基因治疗（如valoctocogeneroxaparvovec）通过递送F8或F9基因，实现长期内源性因子表达。临床试验显示，治疗后1年FVIII活性中位值