《2025中国临床肿瘤学会巨球蛋白血症诊疗指南》.docxVIP

《2025中国临床肿瘤学会巨球蛋白血症诊疗指南》

一、疾病概述与病理机制

巨球蛋白血症（Waldenstr?mMacroglobulinemia，WM）是一种以骨髓中克隆性淋巴浆细胞浸润伴单克隆免疫球蛋白M（IgM）分泌为特征的B细胞淋巴增殖性疾病，属于淋巴浆细胞淋巴瘤（LymphoplasmacyticLymphoma，LPL）的临床亚型。其核心病理特征为肿瘤细胞兼具淋巴细胞（CD20+）和浆细胞（CD138+）的免疫表型，且几乎所有患者均存在单克隆IgM蛋白血症。

流行病学数据显示，WM在我国发病率呈逐年上升趋势，占血液系统恶性肿瘤的1%-2%，好发于老年人群（中位诊断年龄65-70岁），男性略多于女性。与西方人群相比，我国患者初诊时高黏滞血症、器官浸润等症状的发生率无显著差异，但合并乙型肝炎病毒感染的比例需特别关注（约5%-8%），治疗中需动态监测病毒载量以避免再激活风险。

病理机制方面，90%以上的WM患者存在MYD88L265P突变，该突变通过激活NF-κB和BCR信号通路驱动肿瘤细胞增殖；约30%的患者同时携带CXCR4WHIM（warts,hypogammaglobulinemia,infections,myelokathexis）突变（如S338X），可增强CXCL12/CXCR4轴的信号传导，导致肿瘤细胞在骨髓微环境中滞留并抵抗凋亡。这两种突变的共存（约20%）与疾病侵袭性相关，表现为更高的IgM水平、更显著的骨髓浸润及对布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的耐药倾向。此外，骨髓微环境中的基质细胞通过分泌IL-6、BAFF等细胞因子，为肿瘤细胞提供生存支持，是耐药和复发的重要机制。

二、临床表现与鉴别诊断

（一）临床表现

WM的临床表现多样，可分为以下四类：

1.肿瘤负荷相关症状：包括乏力（与贫血相关）、体重下降（6个月内＞10%）、盗汗（需排除感染）等B症状，约30%患者初诊时出现。

2.高黏滞血症：由IgM蛋白浓度过高（通常＞40g/L）或IgM多聚体形成导致血液黏滞度升高，表现为头痛、头晕、视力模糊（视网膜静脉扩张呈“腊肠样”改变）、鼻出血或胃肠道出血（黏膜毛细血管脆性增加）；严重者可出现意识改变、抽搐甚至昏迷（需与中枢神经系统淋巴瘤鉴别）。

3.组织浸润表现：约50%患者存在淋巴结肿大（以颈部、腋窝为主），30%出现肝脾肿大（脾大更常见），部分患者因肿瘤细胞浸润出现肾功能不全（轻链沉积或管型肾病）或周围神经病变（IgM抗体介导的脱髓鞘，如抗MAG抗体阳性）。

4.其他器官受累：约10%患者合并冷球蛋白血症（遇冷后出现雷诺现象、皮肤紫癜），5%因IgM沉积导致淀粉样变性（舌体肥大、心肌肥厚等）。

（二）鉴别诊断

需重点排除以下疾病：

-意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS-IgM）：骨髓淋巴浆细胞浸润＜10%，无贫血、高黏滞等终末器官损害（EOD），IgM通常＜30g/L且稳定；

-多发性骨髓瘤（MM）：骨髓中克隆性浆细胞≥10%，以IgG/IgA为主，存在溶骨性病变或M蛋白相关肾损害（需通过免疫固定电泳和骨髓流式区分）；

-慢性淋巴细胞白血病（CLL）：外周血中CD5+克隆性B淋巴细胞≥5×10?/L，免疫表型为CD23+、FMC7-，无IgM大量分泌；

-边缘区淋巴瘤（MZL）：常伴结外浸润（如胃、唾液腺），MYD88L265P突变率＜30%，IgM水平通常低于WM。

三、诊断标准与分期分层

（一）诊断标准（2025版CSCO推荐）

确诊需满足以下所有条件：

1.形态学：骨髓涂片或活检显示淋巴浆细胞浸润≥10%（淋巴浆细胞定义为胞质丰富、嗜碱性，可见核周空晕的小淋巴细胞向浆细胞分化的过渡型细胞）；

2.免疫表型：流式细胞术检测肿瘤细胞表达CD19+、CD20+、CD22+、CD79a+、sIgM+，不表达CD5、CD10、CD23、CD138（部分浆细胞样分化者可弱表达CD138）；

3.分子生物学：推荐检测MYD88（L265P）和CXCR4（WHIM突变），虽非诊断必需，但对预后和治疗选择有重要指导意义；

4.血清学：血清免疫固定电泳证实存在单克隆IgM蛋白；

5.排除标准：无多发性骨髓瘤的溶骨病变、无CLL的外周血淋巴细胞计数异常、无MZL的特征性结外浸润。

（二）预后分层

采用国际预后评分系统（IPSS-WM），基于以下5项指标：年龄＞65岁、血红蛋白＜110g/L、血小板＜100×10?/L、β2微球蛋白（β2-MG）＞3mg/L、血清IgM＞70g/L。根据危险因素数量分为：

-低危（0-1个危险因素）：5年总生存（OS）率