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中国枫糖尿症诊治指南（2025年版）

枫糖尿症（maplesyrupurinedisease，MSUD）是因支链α-酮酸脱氢酶（branched-chainα-ketoaciddehydrogenase，BCKDH）复合体功能缺陷导致的常染色体隐性遗传代谢病，以支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）及其α-酮酸衍生物在体内蓄积为特征。我国新生儿筛查数据显示，MSUD总体发病率约为1/25万-1/15万，不同地区存在差异。本病可导致严重神经系统损伤甚至死亡，早期识别、规范诊治对改善预后至关重要。以下从病因与发病机制、临床分型、临床表现、诊断路径、治疗策略及长期管理等方面系统阐述。

一、病因与发病机制

BCKDH复合体由3种催化亚基（E1α、E1β、E2）和2种调节酶（E3、激酶/磷酸酶）组成，分别由Bckdha（编码E1α）、Bckdhb（编码E1β）、Dbt（编码E2）、Dld（编码E3）基因编码。任一基因的致病性突变均可导致BCKDH复合体活性降低或缺失，使支链氨基酸（BCAA）经转氨基作用生成的α-酮异己酸（α-KIC，亮氨酸代谢产物）、α-酮-β-甲基戊酸（α-KMVA，异亮氨酸代谢产物）、α-酮异戊酸（α-KIV，缬氨酸代谢产物）无法进一步脱羧分解，在体内异常蓄积。

异常蓄积的BCAA及其酮酸通过多途径损伤神经系统：①亮氨酸通过大中性氨基酸转运体（LAT1）竞争进入血脑屏障，抑制色氨酸、酪氨酸等神经递质前体的脑内摄取，导致5-羟色胺、多巴胺等神经递质合成减少；②α-KIC可直接抑制线粒体呼吸链复合体Ⅰ和Ⅱ活性，干扰能量代谢；③高浓度BCAA及酮酸引发脑内渗透压失衡，导致脑细胞水肿；④慢性蓄积可影响神经元髓鞘形成及突触可塑性，造成不可逆神经损伤。

二、临床分型

根据酶活性残余程度、临床表现及对硫胺素（维生素B1）的反应性，MSUD可分为5种主要类型：

1.经典型（占比约75%）：BCKDH复合体活性2%，出生后1周内发病（多在3-5天）。血亮氨酸水平常1000μmol/L（正常参考值30-150μmol/L），尿中α-KIC等酮酸显著升高，尿味呈枫糖或焦糖样（部分病例因早期未进食蛋白可不典型）。若未及时干预，患儿迅速出现喂养困难、嗜睡、肌张力增高或低下、呼吸节律异常、惊厥，最终发展为昏迷、脑疝甚至死亡。

2.中间型（占比约10%）：酶活性约3%-8%，起病年龄多在生后1个月至1岁，部分患儿婴儿期前可无明显症状。血亮氨酸水平通常为300-1000μmol/L，急性应激（如感染、手术）可诱发类似经典型的代谢危象，稳定期可能仅表现为轻度发育迟缓或行为异常。

3.间歇型（占比约10%）：酶活性约8%-15%，新生儿期无明显症状，多在1-2岁后因感染、高蛋白饮食或剧烈运动等应激状态诱发急性代谢失代偿。发作时出现呕吐、嗜睡、共济失调、惊厥，血亮氨酸可升至500-1500μmol/L，缓解后症状完全消失，神经系统损伤较轻。

4.硫胺素反应型（占比约3%）：酶活性保留15%-30%，突变多位于E1α或E1β亚基（如Bckdha基因p.Lys143Glu）。大剂量硫胺素（10-200mg/d）可部分恢复酶活性，临床表现类似中间型或间歇型，血亮氨酸水平在硫胺素治疗后显著下降。

5.E3缺乏型（罕见）：因Dld基因突变导致E3亚基（二氢硫辛酰胺脱氢酶）缺陷，除影响BCKDH复合体外，还累及丙酮酸脱氢酶复合体和α-酮戊二酸脱氢酶复合体。患儿除MSUD表现外，常合并乳酸酸中毒、Leigh综合征样脑病，多在婴儿期死亡。

三、临床表现

（一）新生儿期表现（经典型为主）

-早期非特异性症状：生后2-3天出现喂养困难（拒乳、呕吐）、嗜睡、哭声弱、体温不稳定（低体温或发热）。

-神经系统症状：随BCAA蓄积加重，逐渐出现肌张力异常（初期增高，后期低下）、易激惹、震颤、眼球震颤、呼吸暂停或过度换气（因代谢性酸中毒）。

-严重阶段：生后1周内进展为惊厥（多为肌阵挛或强直发作）、昏迷，可伴脑水肿（前囟隆起）、脑疝（瞳孔不等大、呼吸衰竭）。

（二）晚发型表现（中间型、间歇型、硫胺素反应型）

-慢性神经发育异常：稳定期可表现为运动发育落后（如独坐、行走延迟）、语言发育迟缓、学习困难、注意力缺陷多动障碍（ADHD）。

-急性代谢危象：诱因包括感染（尤其是上呼吸道感染、胃肠炎）、手术、创伤、疫苗接种、长时间禁食或高蛋白摄入。发作时出现呕吐、嗜睡、共济失调（步态不稳、动作不协调）、构音障碍，严重者惊厥、昏迷。

-其他表现：部分患儿有皮肤异常（如鱼鳞病样改变）、毛发稀疏，E3缺乏型可伴乳酸酸中毒（呼吸深快）、心肌病。

四、诊断路径

（一）临床预警征

新生儿期出现以下情况需高度怀疑MSUD：①生后1周内不明原因代谢性酸中毒（阴