掺铜MnO2负载纳米药物的构建及在肿瘤治疗的应用.pdfVIP

摘要

现如今，癌症仍然是对人类健康构成重大威胁的主要疾病之一，尽管医学研

究取得了显著进展，但针对恶性肿瘤的有效治疗方法仍然有限。鉴于此，探索高

效高特异性的肿瘤治疗方法是一项具有挑战性和紧迫性的任务。近年来，二氧化

锰（MnO）及其纳米复合材料作为一种具有氧化还原活性的过渡金属氧化物，

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在生物医学领域有着广泛的应用，尤其是在调节肿瘤微环境（TME）方面。然而，

由于MnO2自身的催化活性局限，单纯依赖其治疗肿瘤的效果并不十分理想。因

此，通过掺入铜离子来增强其化学动力学治疗（（CDT）的效率，并引入铜介导的

细胞死亡机制，旨在进一步提升肿瘤治疗的整体效果。基于此，本论文成功设计

并构建了一种多功能的纳米药物递送系统，即Cu-MnO@DTX@FA（MCDF），

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用于癌症的多模式联合治疗。该系统不仅能够承载化疗药物多西他赛（DTX），

还融合了铜离子增强的CDT功能以及叶酸（FA）介导的肿瘤靶向能力。具体研

究内容如下：

（1）纳米药物载体的制备与表征：制备了较小尺寸掺杂铜离子的MnO2纳

米药物载体，对载体进行纳米药物DTX的负载，随后用FA对纳米材料进行靶

向修饰，得到MCDF纳米药物。对该纳米药物进行了全面的物理化学性质分析，

包括透射电子显微镜（TEM）、X射线衍射（XRD）、傅立叶变换红外光谱（FT-

IR）、动态光散射（DLS）和电势等，结果证实了MCDF的成功制备及良好的稳

定性。

（2）催化活性的研究：深入探讨了MCDF纳米药物的催化性能，特别是其

过氧化氢酶（CAT）与过氧化物酶（POD）活性。实验结果显示，MCDF能高效

催化过氧化氢（HO）分解，促进氧气（O）的释放和羟基自由基（•OH）的生

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成，同时还能高效地氧化并消耗肿瘤细胞内的谷胱甘肽（GSH），这一过程有助

于破坏TME内的氧化还原平衡，缓解肿瘤内的缺氧状况，并进一步促进肿瘤细

胞的死亡。

（3）体外与体内抗肿瘤效果评估：评估了MCDF纳米药物对肿瘤细胞的体

外细胞毒性及诱导的铁铜共同介导的细胞死亡机制，还进一步测试了其在小鼠模

型中的抗肿瘤活性。通过细胞存活率以及活/死细胞染色等实验手段，我们验证

了MCDF对肿瘤细胞的毒性作用。更重要的是，当MCDF被应用于荷瘤小鼠时，

能够显著抑制肿瘤的生长，显著提高了治疗效果，证明了其在肿瘤纳米治疗领域

中的巨大应用潜力。

（4）掺入铁离子进一步优化：基于以上研究结果，我们进一步探索了通过

掺入铁离子来优化MCDF纳米药物的可能性。通过TEM、XRD、DLS和电势等

对材料进行表征后检测了铁离子掺杂后的催化性能，结果证实了铁离子掺杂后仍

具备良好的稳定性，以及催化生成活性氧ROS和消耗GSH的能力。细胞实验结

果显示，铁离子的加入后仍能被肿瘤细胞摄取，纳米药物的肿瘤细胞毒性也进一

步增强。

关键词：化学动力学疗法；纳米药物；肿瘤微环境；协同效应；铜死亡

Abstract

Cancercontinuestobeoneofthemostformidablediseasesthreateninghuman

health.Despitesubstantialadvancementsinmedicalresearch,effectivetreatmentsfor

malignanttumorsremainlimited.Consequently,thedevelopmentofefficientand

highlyspecifictumortreatmentmethodsisbothachallengingandurgenttask.Inrecent

years,manganesedioxide(MnO)anditsnanocompositeshavegarneredsignifica