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肝豆状核变性基因治疗研究进展2026

肝豆状核变性（Wilsondisease，WD）属于常染色体隐性遗传病，其致病机制是ATP7B基因的致病性变异引起铜代谢障碍。在这个过程中，铜会在肝脏、脑等组织中异常蓄积，引起多个系统损伤［1］。WD早期多表现为肝脏受累，疾病进展后可出现神经和精神等症状，最终约有44%的患者死于肝硬化或肝衰竭，还有部分患者会死于败血症及其他并发症［1］。一项队列研究对比发现WD患者10年内病死率约为普通人群的4倍。基因筛查的数据也提示存在潜在的一定数量的未诊断病例，这进一步凸显了WD作为一种“并不罕见”的罕见病的重要公共卫生意义［2］。迄今为止，国际数据库收录的ATP7B基因变异约有1600种，其中致病性变异约600种，其中c.3207CA（p.H1069Q）为全球最常见的致病变异类型［3］。在我国患病人群中，c.2333GT（p.R778L）和c.2975CT（p.P992L）位点的变异较为常见［4］。WD的传统治疗方式包括控制饮食、拮抗铜摄入（如锌剂）和促进铜的排出（如青霉胺）。但是这些治疗往往需要终身服药，而且大多可能伴随较多不良反应，无法从根本上纠正基因缺陷，最终部分患者依然进展为终末期肝病或出现神经损害问题［5］。近年来，基因替代、基因编辑及RNA调控等新兴基因治疗方法显示出潜力，为根治该病提供了新的可能性［6］。

1?基因替代策略

基因替