药品杂质分析指导原则.pdfVIP

附录 ⅩⅨF 药品杂质分析指导原则 本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分 析的指导原则，供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。 任何影响药品纯度的物质均称为杂质。药品质量标准中的杂质系指在按照经 国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品 中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。药品质量 标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺 入或污染的外来物质。药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并因由此带进新的 杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。药品中 不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。对于假劣药品，必要时应根据各 具体情况，可采用非法定分析方法予以检测。 1．杂质的分类及其在药品质量标准中的项目名称 按化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。 按其来源，杂质可分为：有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降 解产物等）、其他杂质和外来物质等。按结构关系，杂质又可分为：其他甾体、 其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。按其毒性，杂质又可分为毒 性杂质和普通杂质等。普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质，而 毒性杂质为具强烈不良生物作用的杂质。由于杂质的分类方法甚多，所以，药品 质量标准中检查项下杂质的项目名称，应根据国家药典会编写的《国家药品标准 工作手册》的要求进行规范。如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用。 （1）检查对象明确为某一物质时，就以该杂质的化学名作为项目名称，如 磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙 酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B ”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。如 果该杂质的化学名太长，又无通用的简称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、 肾上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯化合物”等，选用相宜的项目名 称。在质量标准起草说明中应写明已明确杂质的结构式。 （2 ）检查对象不能明确为某一单一物质而又仅知为某一类物质时，则其项 目名称可采用“其他甾体”、“其他生物碱”、“其他氨基酸”、“还原糖”、“脂肪酸”、 1 “芳香第一胺”、“含氯化合物”、“残留溶剂”或“有关物质”等。 （3 ） 未知杂质，仅根据检测方法选用项目名称，如“杂质吸光度”“易氧 化物”、“易炭化物”、“不挥发物”、“挥发性杂质”等。 2 ．质量标准中杂质检查项目的确定 新原料药和新制剂中的杂质，应按国家有关新药申报要求进行研究，也可参 考ICH （人用药品注册技术要求国际协调会）的文本Q3A （新原料药中的杂质） 和 Q3B （新制剂中的杂质）进行研究，并对杂质和降解产物进行安全性评价。 新药研制部门对在合成、纯化和贮存中实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用有 效的分离分析方法进行检测。对于表观含量在 0.1%及其以上的杂质以及表观含 量在 0.1% 以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构。 对在稳定性试验中出现的降解产物，也应按上述要求进行研究。新药质量标准中 的杂质检查项目应包括经研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的杂质 和降解产物，并包括相应的限度，结构已知和未知的这类杂质属于特定杂质 (specified impurities) 。除降解产物和毒性杂质外，在原料中已控制的杂质，在制 剂中一般不再控制。原料药和制剂中的无机杂质，应根据其生产工艺、起始原料 情况确定检查项目，但对于毒性无机杂质，应在质量标准中规定其检查项。 在仿制药品的研制和生产中，如发现其杂质模式与其原始开发药品不同或与 已有法定质量标准规定不同，需增加新的杂质检查项目的，应按上述方法进行研 究，申报新的质量标准或对原质量标准进行修订，并报有关药品监督管理部门审 批。 共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检查项目，作为共存物质，必 要时，在质量标准中规定其比例，以保证生产用的原料药与申报注册时的一致性。 但当共存物质为毒性杂质时，该物质就不再认为是共存物质。单一对映体药物， 其可能共存的其他对映体应作为杂质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药 物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项目。 残留溶剂，应根据生产工艺中所用有机溶剂及其残留情况，确定检查项目。 可参考本药典关于残