单克隆抗体药物临床前安全性评价中的几个问题.pdfVIP

维普资讯 454 中国药事 2008年第 22卷第 6期 单克隆抗体药物临床前安全性评价中的几个 问题 苗玉发，李 波 (中国药品生物制品检定所 国家药物安全评价监测中心，北京 100176) 摘要： 单克隆抗体的本质是免疫球蛋 白，与化学小分子药物和中药制剂相比，具有较慢的分布动力学、 半衰期长、免疫原性强等特点。有些单克隆抗体的作用机制还不完全清楚，因此在单克隆抗体安全性评价 实际操作时有一定难度。综述单克隆抗体临床前安全性评价中所遇到的问题，诸如动物种属 ／模型选择、 药理／毒理学研究和免疫原性研究，为单克隆抗体的临床前安全性评价提供值得借鉴的方法和评价依据。 关键词： 生物技术药物；临床前安全性评价；单克隆抗体 (mAbs)；免疫原性 中图分类号：R392．116 文献标识码 ：A 文章编号：1002—7777(2008)06—0454—04 SeveralQuestionsOnThePreclinicalSafetyEvaluationofMonoclonalAntibodies MiaoYufaandLiBo(NationalCenterforSafetyEvaluationofDrugs，Beijing100176) ABSTRACT ThemAbsarelargeproteinsandtherebyhaveslowerkineticsofdistribution，longerplasma half— lives，andmoreimmunogenicitythansmallchemicalmoleculesandChinesetraditionalmedicines． ThemechanismsbywhichmAbsachievetherapeuticeffectshavenotbeencompletelyknown，therefore safetyevaluationofmAbsbecomesproblematic．Aim ofthispaper istO summarizeusefulinformation aboutanimalspecies／modelselection，pharmacology／toxicologystudies，and immunogenicitystudies， whichprovidesmanyworthyapproachesandassessmentbasestOevaluatemAbs． KEYⅥ I膦 bio--phamr aceuticals；preclinicalsafetyevaluation；mAbs；immunogenicity 近年来，单克隆抗体技术的出现是免疫学领域 Tositumomabximab是嵌合抗体，如 Basiliximab， 的重大突破。利用单克隆抗体 (以下简称单抗)靶 Infliximab， Rituximab，Abciximab， Cetuximab； 向病变组织或细胞表面抗原，已成为理想的治疗方 zumab是人源化单抗，如 Dacliztnnab，Trastuzumab， 法。1986年，世界上第一个治疗器官移植排斥反 Trastuztm~b，IaStIlzlm[1ab，Bevadzlm诅b，A】a1I七l】zl岫 b， 应的单抗药物一抗 CD3单抗 OKT3在美国上市口； Palivizumab，Natalizumab；umab是人源化单抗，如 1994年，第一个嵌合抗体ReoPro上市；1997年， Panitumumab。但是也有例外，如Muromonab是 Genentech开发的Rituxan上市，这是第一个获准 鼠源性单抗[，Morab-003是人源化的单抗[3]。 用于治疗人类肿瘤的单抗产品；2002年，第一个 单抗的应用形式：嵌合的、人源化的或完全人 全人源化单克隆抗体 Humira上市；到 2006年， IgG抗体 (包括小分子抗体如 Fab，Fv，单链抗体 FDA共批准23个治疗性单抗药物。在单抗研发力 ScFv，单区抗体等)；F (ab)偶联有高分子 PEG 度及单抗治疗药物品种和数量不断增加的形势下， 的单抗；与细胞毒性物质 (如化学药物、抗生素、 单抗治疗药物的临