免疫抑制剂肾病中的应用.pptVIP

免疫抑制剂在肾脏病的应用 免疫性肾小球疾病的发病机制 Ⅰ 抗体介导的，免疫球蛋白沉积 原位形成的免疫复合物沉积 内源性抗原(如：抗肾小球基底膜病) 外源性抗原(如药物-半抗原结合和其他植入抗原) 循环免疫复合物沉积 内源性抗原(如：系统性红斑狼疮) 外源性抗原(如：混合性冷球蛋白血症) Ⅱ 细胞介导的肾病，细胞浸润，无免疫复合物沉积 例如：无免疫复合物沉积，快速进展性肾小球肾炎 韦格纳肉芽肿 Ⅲ 免疫细胞因子介导，无细胞浸润或免疫复合物沉积 如：微小病变，局灶节段肾小球硬化 免疫复合物沉积部位 1. 沉积在内皮下和系膜区，释放化学趋化因子，上调细胞粘附分子 → 吸引白细胞 → 急性炎症，渗出改变，如感染后肾小球肾炎，Ⅳ型狼疮 2. 沉积在系膜区，因有一层内皮把免疫复合物与血循环分隔开来，故只有系膜区改变。典型表现为系膜细胞增殖和基质扩张，如IgA肾病，Ⅱ型和Ⅲ型狼疮性肾炎 3. 沉积在上皮下，由于毛细血管壁产生的介质被滤入球囊，因此只有通过C5b ~ 9介导对小球上皮细胞的损伤，如膜性肾病，V型狼疮性肾炎 引起免疫性肾小球疾病损伤的细胞及其他介质 中性粒细胞、血小板、巨噬细胞、系膜细胞、足细胞 蛋白酶、氧化酶 生长因子、细胞因子 内皮素、一氧化氮 花生四烯酸 凝血和血栓形成 免疫性肾小球疾病的治疗策略 1. 抑制免疫细胞增殖，细胞因子和抗体产生 2. 抑制补体激活 3. 抗凝、促纤溶、抗氧化 常用免疫抑制剂分类 糖皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等 烷化（抑制细胞分裂）剂：环磷酰胺、苯丁酸氮芥、盐酸氮芥 嘌呤抑制剂 非选择性细药物：硫唑嘌呤 淋巴细胞选择性：骁悉 嘧啶抑制剂：来氟米特 钙调磷酸酶抑制剂：环孢素(CsA)、FK506 中药：火把花根片、雷公藤制剂 其它新型免疫抑制剂 特异性地抑制由细胞因子促使的细胞增生(雷帕霉素) 特异性地抑制单核细胞和巨噬细胞FcrR3的表达(药脱氧精胍菌素) ?选择性抗增殖药物（Mizoribine，Deoxyspergualin）? 多克隆抗淋巴细胞血清（ALG,抗胸腺球蛋白）? 单克隆抗体（anti-CD3, anti-LFA, anti-ICAM, anti-IL2受体） ?融合蛋白质（CTLA4 Ig, IL2 toxin）? 正在试验的药物（FTY720等）? 免疫抑制剂用药原则 1. 根据组织病理学改变用药 2. 根据病期用药(诱导与维持) 3. 序贯性用药与多点用药 4. 根据分子发病机制用药 糖皮质激素作用机制 类固醇 + 类固醇受体 糖皮质激素的作用 抑制免疫和抑制非特异炎症 抑制免疫作用表现： ⑴使血循环内T淋巴细胞和单核巨噬细胞减少 ⑵使淋巴单核细胞功能降低 ⑶通过对T抑制细胞和T辅助细胞的调节，影响B细胞的抗体生成 ⑷降低血补体水平和活性 ⑸抑制白细胞趋向作用 糖皮质激素的作用 抑制非特殊性炎症作用表现： ⑴抑制白细胞、单核巨噬细胞在炎症区浸润 ⑵减低血管壁通透性和渗出 ⑶可抑制炎症介质合成和释放，如组胺、5-羟色胺等合成和释放 ⑷抑制炎症晚期的毛细血管增生，以及成纤维细胞增生，抑制胶原组织和疤痕组织形成 有关糖皮质激素几个问题 作用机制与剂量关系 抗炎作用比较 药代动力学－半衰期 HPA轴的抑制 用药的基本原则 药物及剂型的选择 给药频度的选择 用药原则 中长程疗法 反跳与停药 适应症 绝对禁忌症 相对禁忌症 长期使用的毒副作用 作用机制与剂量关系 较大剂量 抑制B细胞产生抗体、促进抗体的分解代谢、抑制抗原-抗体反应 ? 能使高亲和力受体介导的抗炎作用减弱，但通过低亲和力受体介导起强大的抗炎效应。 较小剂量 抑制磷脂酶A2及花生四烯酸代谢，直接抑制磷脂酶mRNA的合成、抑制磷脂酶活性、减轻炎症反应 激素治疗的基本原则 GCS：当其他治疗无反应时使用 GCS：应选用生物半衰期短的制剂 GCS：应使用钠潴留作用最小的制剂