溶栓药物的基础和临床研究的新进展.pdf

中国临床神经科学 年第 卷第 期 108 进 展 溶栓药物的基础和临床研究的新进展 张 彬, 孙晓江 上海交通大学附属第六人民医院神经内科 关键词 脑梗死; 溶栓; 溶栓药物 摘要 溶栓药物的使用是溶栓治疗的一个关键性问题,随着溶栓治疗的发展,许多新的溶栓药物也相继出现,并且展 开了许多动物实验和临床的研究,本文就相关的研究进展予以介绍。,’ 溶栓治疗是急性脑梗死治疗的里程碑,溶栓药物是 们研发有更高的纤维蛋白特异性、获益性好的新溶栓药 一个关键性的问题。最早期使用的溶栓药物为链激酶 物。 , 、尿激酶 , 及尿激酶原 在研究新的溶栓药物的同时,研究人员提出了理想 等。这些纤维蛋白溶解剂能溶解血栓,但 的溶栓药物的特征:①即快速的再通率;②半衰期长,能 不具有纤维蛋白特异性,且链激酶具有免疫原性,可引 够实现单次用药;③使用更加及时便捷;④较高的纤维 起药物抗性、发热和变态反应,溶栓效果不理想,颅内 蛋白特异性,在血栓表面激活纤维蛋白原,但不激活血 出血率高,目前不推荐使用。 液中的纤溶酶原;⑤不降解纤溶酶,减少出血的危险性。 之后研发的溶栓药物阿替普酶 , 是用 理想的溶栓药物的特征归纳见表 。 重组 技术制成的单链 。其本身对纤溶酶原激 目前正在研究开发的溶栓药物均为 变异体,如 活作用很弱,当纤维蛋白存在时,其激活纤溶酶原的作 瑞替普酶 、替尼普酶 , , 用明显加强,激活血栓中已与纤维蛋白结合的纤溶酶 、孟替普酶 和兰替普酶 , 原,使其转变为纤溶酶而对血液循环中的纤溶酶原无激 等。这些新溶栓药的共同特点是能快速溶栓、开通 活作用,安全性较高。 对纤维蛋白有很高的选择性, 堵塞的血管和恢复血液循环,治愈率达 ~ 。而且 但在临床应用中为取得较好的溶栓效果而大剂量 不一定要在医院内进行静脉注射,不需因体重而调整剂 应用时则会失去这一特性,导致因血浆纤溶过强而 量和半衰期长等优点。 出血。因 有再灌注率低、出血率高的缺点,促使人 文章编号 中图分类号 文献标识码 作者简介 张彬 女 汉族 山西省人 研究生 主要从事脑血管病的研究。 通讯作者 孙晓江 中国临床神经科学 年第 卷第 期 109 表 理想的溶栓药物的特征 在体外 与纤维蛋白的结合力很低,但在体内对纤维 蛋白具有选择性。其半衰期较长,两次给药。无抗原性, 是一种长效、专一性强的抗血栓药物。瑞替普酶也是目 前临床上使用较多的纤溶药物,在静脉和动脉溶栓的临 床研究中都有广泛的应用,有较好的安全性和有效性。 在溶栓的时间窗上, 等 研究瑞替普酶在发病 时动脉溶栓的安全性。选择临床症状重 评分 分 ,发病时间 或近期有大手术,静 脉溶栓预后可能不佳的 例患者给予动脉内注入瑞替 普酶最大剂量为 ,观察其安全性和再通率。结果表 明:有 例 患者血管全部再通;各有 例患者 部分或极微再通;只有 例患者出现症状性颅内出血; 瑞替普酶 瑞替普酶是 的单链缺失变异体, 例患者出现非症状性颅内出血。表明瑞替普酶在发病 利用基因定点突变克隆技术在 中表达获得表 。 内的动脉溶栓中,有较高的完全再通率。 表 新的溶栓药物和 的比较 替尼普酶 替尼普酶是通过对 基因多位点定 原活化剂抑制物 的耐受性,使替尼普酶对抗 Ⅰ 点诱变得到的一种 变异型 ,体内半衰期延长 的能力比阿替普酶增强了 倍,提高了动脉血栓的溶解 约 ,对纤维蛋白特异性强,并增加了对纤溶酶 效价强度 表 。长的半衰期可以实现单次给药,高的 中国临床神经科学 年第 卷第 期 110 纤维蛋白特异性可以快速完全的溶解血栓,出血的发生 激活剂 , 率低。临床前的研究表明,该化合物与 相比血浆清 α ,是来源于食血蝙蝠唾液的一种高分子蛋白质 结构 除率降低 倍,纤维蛋白特异性提高 倍,无抗原性。 上与人类 同源性最好,目前可用基因重组技术制造 在富含血小板的动脉血栓中作用增加,仅减少系统纤维 表 。动物实验研究表明,去氨普酶具有高度纤维蛋白 蛋白原和纤维蛋白溶酶原 和 。 选择性,不仅溶栓疗效比 更快、再灌注效果更持久; 在 等 的研究中,比较替尼普酶和阿替普 而且不伴全身纤维蛋白的消耗和纤溶酶原的溶解;半衰 酶在栓塞性脑梗死的动物模型中结果的不同。在大脑中 期长达 ,单次给药即可 。 动脉栓塞的大鼠中,分别注入替尼普酶 ? 研究表明, 在体内有神经毒性,介导神经细胞 和阿替普酶 ? ,在 后评估 值 即可 的死亡 、增加系统性纤维蛋白原的消耗和纤维蛋白原 以导致 %的白鼠出现运动障碍的栓子的毫克数 来评 溶解,影响溶栓患者的预后。而去氨普酶的激活是依赖 价其有效性,如果 值显著增加,则表明该药有效。结 于纤维蛋白的存在,因此与纤维蛋白原的消耗和纤维蛋 果表明替尼普酶的有效浓度高,治疗时间窗长,药物的 白原溶解无关。在 等 的