溶栓药物的研究进展及发展方向.pdfVIP

新 科 技 溶溶栓栓药药物物的的研研究究进进展展 及 发展方向 ( ) 湖北大学生命科学学院 许 芳 杨艳燕 阎达中 ! !%$$H# 摘 要 溶栓药物在治疗血栓栓塞性疾病中具有极为重要的地位和作用。本文就溶栓药物的作用机制和 近年来的研究进展以及溶栓药物的发展方向进行了综述。 关键词 溶栓药物 溶栓 血栓栓塞性疾病 !# $%$’# *’ +##$+ ,- !+,./,0*1* !#$%’$;: 9/? /@ :765;/@; 569A :@ 3456786 BA7869:7 C:A/A, @ ;4: /A5D ;4A 7A4/@:7 6E;: /@C ;4A /CF/@A 6E 5AA@; 5AA/54A GA5A 5AF:AGAC, * +,%-#;:: 3456786 BA7869:7 C:A/A 血栓性疾病是严重危害人类健康的疾病之一, 致血液中凝血与抗凝血功能失去平衡从而出现凝 其致残率和致死率均较高。常见的有急性心肌梗 血。具体地讲,是人体内的纤维蛋白原在凝血酶的 塞、脑血栓、肺静脉栓塞、动脉血栓和缺血性休克 作用下生成纤维蛋白多肽 ’和纤维蛋白多肽 -,两 ( ) ( ) 等。其中急性心肌梗塞 的死亡率高达 。 种纤维蛋白多肽转化成纤维蛋白单体 ,, 后 ’ %$* ! # 溶栓治疗被认为是治疗血栓病最为有效的方法。因 自发聚合成不稳定的纤维蛋白多聚体,不稳定的纤 # 0 此,寻找和研制效果好、副作用小的溶栓治疗药物, 维蛋白多聚体在 ./ 、1因子的作用下交联成稳 对于更有效地治疗严重危害人类健康的心血管疾 定的纤维蛋白多聚体,此即血栓的主要基质。血栓 病具有十分重要的意义。 的形成过程很复杂,就目前的认识一般认为与以下 几个方面的因素有关:$血管壁的改变导致血栓的 血栓形成机制及溶栓途径 + 形成;%血液流速的变化导致血栓的形成;血小 血栓形成机制 +, + 板的改变促进血栓的形成; 血液凝固状态的改变 ’ 正常情况下人体内的血液是不会凝固的,因为 导致血栓的形成; 血液流变学的改变导致血栓的 在人体内有抗凝血因子和凝血因子相互制约。一旦 形成。 这种相互制约关系受到干扰或破坏,就会出现病理 +, # 溶栓药物的溶栓途径 现象,产生血栓。因此,血栓形成的原因,简言之,是 ( ) 溶栓药主要通过纤溶酶原激活剂 激活纤 2’ 随着人年龄的增长,体内纤溶系统功能逐渐降低导 ?现代商贸工业 #$$%年第 期? !新 科 技 ( ) 维蛋白溶解酶原 ’ 转化成纤维蛋白溶解酶 些安全性好、疗效好、副作用小的天然来源的溶栓 +,纤维蛋白溶解酶 +可以催化血栓的主要 药物,并将其转化为基因工程产品;另一种则是运 ’* ’* () 基质纤维蛋白 , 水解。其溶栓途径如下图所示。 用分子生物学理论和基因工程技术对现有的溶栓 ( ) 纤溶酶原激活剂 ’- 剂分子进行重组和修饰,研制新型溶栓剂即第三代 抑制剂( ) 溶性药物。 % ’-. / 0 ( ) 纤溶酶原 纤溶酶 + 天然溶栓药物 ’ ’* %1 0 ( ) ( %1 01 0 葡激酶 2-3 %抗纤溶酶抑制剂 !# / ( ) 葡激酶 是金黄色葡萄球菌分泌的一种胞 ) 2-3 -’ 外蛋白质,作用机理与链激酶相似,但在临床试验 纤维蛋白 + 纤维蛋白降解产物 , 中未见过敏反应。由于天然 来源少且制剂纯度 2-3 纤溶系统的作用过程 不高,人们克隆了 基因,并在大肠杆菌中获得 2-3 溶栓药物的发展 # 高效表达。 近年来,溶栓药物的发展很快,根据溶栓药物 () 2-3作为溶栓药物有如下优点: 0 重组 2-3 的疗效及副作用的大小,可将溶栓药物分为三代。 对纤维蛋白特异性高,溶栓效果好,特别是对富含 第一代溶栓药物 #1 0 血小板的动脉血栓,是治疗急性心肌梗塞的潜在药 ( ) 第一代溶栓药物以链激酶 和尿激酶 23 () 物; # 有一定免疫原性,但不引起变态反应,也无 ( ) 43 为代表,此类药物溶栓力强,但缺乏溶栓特异 其它副作用,其突变体免疫原性降低,而它的溶栓 性,在溶解纤维蛋白时又将血中的纤维蛋白原降 () 效力不变; 重组 易于大量制备,由于其不含 % 2-3 解,而导致出血等严重不良反应。 () 二硫键,所以容易复性; 不激活系统性纤溶,无 ! #1 # 第二代溶栓药物 出血危险。 ( ) 第二代溶栓药物以组织型纤溶酶原激活剂 5/’- 溶纤酶 %1 01 # 为代表,包括重组人组织型纤溶酶激活剂、甲氧苯 溶纤酶是从铜头腹蛇毒液中纯化得到的溶栓药 ( ) 甲酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物 简称 -’2-6 物,由 个氨基酸组成,分子量 ,能直接降 #$% ##?0