纺锤体驱动蛋白抑制剂研究进展.pdfVIP

ChineseJoUrnaIofNew Drugs2009，18(21) 张 燕，刘 潇，王汝冰，符 伟 ，李志裕 (中国药科大学药学院药物化学教研室，南京210009) [摘要] 纺锤体驱动蛋 白(kinesinspindleprotein，KSP)是一种对有丝分裂纺锤体的形成起关键作用的 驱动蛋 白，其抑制剂能阻碍细胞周期正常分裂、控制肿瘤细胞的增殖，是一类新的抗有丝分裂药物。近几年 来很多靶向KSP的抑制剂被相继开发 ，有的已经进入临床研究阶段。文中概述 了KSP及其抑制剂 的生物学 基础，并将各种结构类型的KSP抑制剂分为嘧啶酮、二氢吡唑／吡咯、多环等4大类，综述 了其研究概况。 [关键词] 纺锤体驱动蛋 白；抗肿瘤；抗有丝分裂；抑制剂 [中图分类号]R7979．1 [文献标志码]A [文章编号]1003—3734(2009)21—2036—07 Progressofkinesin spindleprotein inhibitors ZHANG Yan，LIU Xiao，WANG Ru—bing，FU Wei，LIZhi—yu (DepartmentofMedicinalChemist~，ChinaPharmaceuticalUniversity， Nanjing210009，China) [Abstract] Kinesinspindleprotein(KSP)isanessentialkinesintomitoticspindleformation．KSPinhibi— torscouldarrestcellcycleprogressionandtheproliferationoftumorcellsandtobenovelantimitoticagents．Today， alotofKSPinhibitorshavebeendeveloped，andsomeevenenteredtheclinicalstage．Thisreview brieflydescribes thebiologyofKSPand itsinhibitors，anddividesdifferentKSP inhibitorsintofourtypes，includingpyrimidone， pyrazoline／pyrroline，polynucleation，andSOon，whilecoveringtheirresearchadvances． [Keywords] kinesinspindleprotein；anti-tumor；antimitotic；inhibitors 驱动蛋白属于动力蛋 白超家族 ，为 ATP的结合 响有丝分裂纺锤体功能的关键因素之一 。当KSP 与水解提供动力 ，从而使其能沿微管进行单向运动 。 与抑制剂结合后 ，ADP从催化位点的释放速度被减 依据不同的功能，驱动蛋 白可分为转运驱动蛋 白和 慢 ，ATP无法重新生成 ，从而影响KSP的运动 ，最终 有丝分裂驱动蛋 白2种 ¨。纺锤体驱动蛋 白(Kine— 阻碍两极纺锤体的形成 ，有丝分裂停止，并进一步导 sinspindleprotein，KSP，又称 Eg5)属于有丝分裂驱 致细胞凋亡 。纺锤体瓦解产生的单极化纺锤体序 动蛋白中的BimC子家族 ，在有丝分裂过程 中影 列 ，即monastrol，与 KSP，ADP结合 的复合物结 晶结 响纺锤体 的功能而有效控制肿瘤 的生长。抑制 KSP 构被报道…。Monastrol(图 1)作为 monastrol的表 活性可以阻止细胞有丝分裂两极纺锤体 的形成 ，导 型 ，也是首个被报道 的小分子 KSP抑制剂 ，被证实 致有丝分裂停止 ，进而促进细胞凋亡。 可在细胞有丝分裂过程 中诱导形成单极化纺锤体， KSP在体内利用ATP水解产生的能量来转运 阻碍有丝分裂