多靶点抗肿瘤药物索拉非尼的研究进展.pdfVIP

, 多靶点抗肿瘤药物索拉非尼的研究进展 唐 克,李 燕,陈晓光 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所,北京 摘要 索拉非尼 是小分子的多靶点口服抗癌新药,不仅能抑制.?通路,还能 抑制 , , 一 , ? 等多种受体型酪氨酸激酶的活性,从而达到抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新生 血管生成的作用。美国先后批准其用于晚期肾癌和肝癌的治疗,推荐剂量为 , 。与安慰剂比 较,索拉非尼可明显延长患者的无进展生存期和总生存期。索拉非尼的主要不良反应有手足综合征、高血 压、腹泻、皮疹、乏力。大多数不良反应可通过减少药物用量或停药而得到缓解。 关键词 靶向治疗;索拉非尼;多靶点;抗肿瘤 中图分类号 . 文献标志码 文章编号 ? ? ? , , , ? , ,, ? , , 一? / . ? ,.?, , . ?. ?, , . . ; ;; 索拉非尼 ,商品名 ,多吉美 市, 年 月美国批准索拉非尼用于 是德国拜耳公司和 公司共同研制的一种多 无法切除治疗的肝细胞癌, 年 月中国 靶点抗肿瘤新药,临床前研究和临床试验结果提示 批准其用于晚期肝癌的治疗。本文着重介绍索拉非 索拉非尼具有广泛的抗肿瘤作用。 年 月 尼的作用机制、临床前和临床研究进展,并对其常见 美国批准索拉非尼用于晚期肾细胞癌的治 的不良反应加以综述。 疗,这是近十多年来被批准的治疗晚期肾癌的第一 化学结构及理化性质 个新药,在晚期肾癌治疗方面取得了重大进展。此 索拉非尼是一种双芳基脲类口服多激酶抑制 后, 年 月 日中国 批准索拉非尼上 剂,化学名 . . . .氯. 一三氟甲基苯基 一酰 脲 一苯氧基 一吡啶一 一羧酸甲胺,相对分子质量为 作者简介 唐克,男,硕士研究生,主要从事肿瘤分子药理学研究。 . 。临床使用的是索拉非尼甲苯磺酸盐,分子 联系电话:, ? : . . 。 式: , ,其化学结构如图 所 通讯作者 陈晓光,女,研究员,主要从事肿瘤分子药理学研究。 示。甲苯磺酸索拉非尼是无味、介于白色和棕色之间 联系电话: ,: . . 。 :中国新药杂志 年第 卷第 期 , 的固体。热稳定性良好,不吸水。在水溶液中溶解度 血管内皮细胞生长因子受体一 低,在强酸性条件下溶解度稍增加,略溶于乙醇?。 一 , . 和血小板衍生生 长因子受体一 ?., ? ,抑制酪氨酸激酶受体的自身磷酸化 过程,而发挥抗血管生成的作用。同时其抑制启始。 \ 因子 的磷酸化过程、下调体内抗凋亡蛋白的水平,发挥促细胞凋亡作用 。 .?信号传导通路 . .信号通路 信号通路 图 索拉非尼甲苯磺酸盐的化学结构 是真核生物信号传导的重要途径之一,在基因表达调 作用机制 控和细胞质功能活动中发挥关键作用。它由三级酶 体内外临床前研究证实,索拉非尼可同时作用 促级联反应? ? 组成,通过依次 于肿瘤细胞和肿瘤内血管,通过抗细胞增殖、促进细 磷酸化将上游信号传递至下游应答分子。在哺乳动 胞凋亡、抑制血管生成等机制而发挥抑制肿瘤生长 物细胞中 主要包括:,,和 种信号传导途径。/ 又称为/ 的作用。索拉非尼一方面通过抑制 . ‘激酶及下 游信号传导、阻碍和的磷酸化过程、降低信号转导通路主要调控细胞生长和分化; 的磷酸化水平,发挥抗细胞增殖的作用。另一和 信号转导通路在炎症与细胞凋亡 方面索拉非尼通过抑制血管内皮细胞生长因子受体一 等应激反应中发挥重要作用 。其中, ?? . , . 、 通路是信号通路中较为重要的一个 见图 。 。 一 ÷ 臻制绷貔凋 氍鹈周期调控 德遴细脆分化 /?暴一 傻鬟转移 增殖 黏附 曝 努犍 为 激酶抑制蛋白; 一 为受体相互作用蛋白一 ;为细胞外促有丝分裂蛋白 为细胞外信号调节蛋白激酶 图..信号传导通路 大多数生长因子 如 , ,和 换因子 稳定结合。与激活受体的结合过 与细胞膜表面受体结合后,接头分子首先 程进一步激活激酶,使 转换为 通过其结构域结合于特定的磷酸化酪氨酸受 ,进而通过 ?激活下游的激酶,继而激 体上,被受体激酶磷酸化激活后,再结合另一接头分 活/ ,被激活后的最终转移到细胞核内 子。而已通过其结构域与鸟苷酸交 发挥调节基因转录和促进细胞增殖的作用,完成整中国新药杂志 年第 卷第 期 , ;人胰腺癌? . 细胞、人结肠癌 一 个信号转导过程 。 细胞含有 . 。检测结果显示,索拉非尼 研究表明 ,生长因子受体酪氨酸激酶活性增 加、 基因突变或过度表达、下游信号通路蛋 可显著抑制上述肿瘤的生长 。对于含有突变型 白如 . 突变均可导致 .?信号通路 原癌基因的肿瘤细胞,如含有 一 基因的? , 的过度激活,从而导致细胞的过度增殖