抗病毒耐药和慢性乙型肝炎的治疗.docVIP

抗病毒耐药和慢性乙型肝炎的治疗 王程 侯金林 在过去10年中慢性乙型肝炎治疗有了长足的进步，主要归功于口服核苷类似物在抗病毒治疗中的应用。这些药物耐受性良好，能有效地抑制病毒复制，其安全性在过去5~10年的临床实践中得到验证。核苷类似物治疗的主要缺点是停药后病毒学复发率高。因此，治疗即使不是无限期的，也必须是长期的。遗憾的是，长期的治疗可能会引起抗病毒耐药，使治疗前功尽弃，有时可能导致肝炎突发，甚至死亡。因此，乙型肝炎管理的主要挑战是如何最好地使用这些药物，无论是单独、序贯或联合用药，以尽量减少发生抗病毒耐药的风险。这篇综述将集中讨论抗病毒耐药的发生机制、耐药术语、已获批准药物的耐药率，对耐药的管理，以及慢性乙型肝炎抗病毒耐药的预防策略。 一、抗病毒耐药为什么会发生？ 尽管乙型肝炎病毒 (HBV) 为DNA 病毒，但是它的复制通过 RNA 中间体的步骤。缺乏校正能力的病毒编码的RNA依赖DNA聚合酶以及HBV极高的复制率增加了每一天HBV全基因组每一个核苷酸位点发生变异的风险。在抗病毒药物的选择压力下，具有复制优势的病毒变异株被选择出来，并最终成为优势病毒株。 根据我们目前的认识，与抗病毒耐药的若干相关因素中，最关键的是病毒的复制能力和抗病毒药物的基因型耐药屏障。病毒适应性通常指病毒在特定环境下的复制能力，包括两个主要组成部分：复制能力，这指的是在没有药物干预的情况下与野生病毒株、药物敏感病毒株比较，病毒变异株的复制能力；复制空间，这是指病毒生存环境对病毒复制的影响，对于HBV来说指宿主肝细胞的情况。通常情况下，病毒变异株存在复制缺陷，即它们的复制能力不及野生病毒株，但是在药物压力下具有生存优势。随着治疗时间的延长，补偿或二级变异弥补了因原发耐药引起的病毒聚合酶功能缺陷。这些补偿性突变使病毒复制能力接近野生型病毒的水平，从而导致病毒抗药性的发生。一种核苷类药物的抗病毒效果是与天然酶作用底物竞争性抑制HBV聚合酶的能力。临床上，药物效力主要表现为如何更快速地抑制病毒复制，从而减少发生抗病毒耐药的风险。一种具有缓和抗病毒活性的药物对病毒抑制不完全，为病毒耐药性的发生提供了最大机会。 作者单位：510515 广州 南方医科大学南方医院 耐药的基因屏障指在药物干预下病毒获得有效复制所需的突变位点数。基因耐药屏障部分依赖于抗病毒药物的结构以及在不显著降低聚合酶活性的情况下病毒聚合酶对补偿性突变的耐受性。因此，一个具有较高耐药屏障的药物发生耐药的可能性较低。 宿主的一些因素对耐药的发生有间接作用。免疫抑制，不论先天或后天，可能会影响病毒复制率，从而，影响突变的发生率。是否能获得有效的药物浓度的影响因素包括：肥胖改变了分布容积影响，患者依从性差，宿主细胞酶对于药物前体的磷酸化作用。 最后，突变降低基因屏障并导致更快，规范命名的临床研究，而且临床实践。界定哪些核苷酸的此外，规范名称可以更好地抗病毒耐药的临床效果并改善1 log10 IU/mL。定义各有不同，专家们对这一定义的共识是因为其突破的HBV DNA检测水平的差异，真实地反映了病毒学应答，但不仅仅是临床反应。原发性无应答与抗病毒药物的效力有关，也可能与宿主酶的多态性有关，后者与药物前体转化为活性成分有关。无证据支持预先存在的耐药突变与原发无应答相关。界定原发无应答的意义在于预测治疗的拐点，因为在治疗6~12个月时仍残存较高的病毒水平增加了耐药发生的风险。 （二）病毒学突破 病毒学突破是抗病毒耐药发生的首发临床变现。其定义为一个依从性良好的患者在获得初始应答后，连续2次或2次以上间隔大于1个月检测到血清HBV DNA水平比最低值≥1 log10 IU/mL。血清HBV DNA 水平初始表现为低水平复制，因为，正如之前所描述的，与HBV 野生株相比，大多数的抗病毒耐药变异株复制适应性较弱。然而，随着治疗时间的延长，补偿性变异的出现修复了变异株的复制缺陷，病毒水平再次升高甚至可以超过治疗前的病毒水平。这一现象称为病毒反弹。 （三）生化学突破 生化学突破定义为一个依从性良好的患者治疗过程中获得了ALT复常后，血清ALT水平再次升高。生化学突破通常滞后于病毒学突破，血清ALT水平在发生抗病毒耐药后仍保持正常达数周至数年。因此，血清ALT 水平并不是抗病毒耐药发生的敏感指标。个别的病例，血清ALT 水平显著升高提示肝炎活动(定义为血清ALT水平5倍正常值上限)，甚至患者可能发生肝功能衰竭。 （三）基因型耐药 基因型耐药是指在抗病毒治疗过程中HBV 逆转录酶区检测到氨基酸位点突变，这些变异位点经过表型耐药检测证实对某一抗病毒药物耐药。这些耐药变异位点通常在患者病毒学突破时检测到，但也可在病毒低水平复制时检测到少量变异株。在治疗前，这些变异毒株很少被检测到。 三、耐药率 临床研究中对于