肿瘤的基因治疗研究进展.DOCVIP

临床医学论文-肿瘤的基因治疗研究进展 【摘要】? 随着分子生物学的发展，肿瘤基因治疗实验研究和临床应用都有了很大进步，这种治疗方法有望彻底治愈肿瘤。本文就肿瘤抑癌基因治疗、抑制肿瘤血管形成治疗、免疫基因治疗、自杀基因治疗四种策略，从其理论基础和相关实验研究进展进行了分析，并就肿瘤基因治疗的新途径、取得的主要成就、存在的问题及展望进行了综述。 【关键词】? 肿瘤；基因治疗 ??? 肿瘤是危害人类生命最严重的疾病之一，传统治疗肿瘤的方法有手术、化疗、放疗等，这些方法虽然在临床上取得了一定的成就，但是很难彻底治愈肿瘤。近些年来，研究人员通过分析肿瘤的发因、发病及治疗过程，将彻底根治肿瘤的途径寄希望于基因治疗。所谓肿瘤的基因治疗(neoplasm gene therapy)就是用基因转移技术将正常或野生型(wild type)等外源基因导入宿主细胞，直接修复或纠正肿瘤相关基因的结构与功能缺陷，或者通过增强宿主的免疫防御功能杀伤肿瘤细胞［1］。在肿瘤的基因治疗成为一种普遍的医疗手段之前必须有两个前提条件：一个是需要有清晰定义的靶组织，通常用肿瘤细胞作为进行基因治疗的细胞，靶组织的选择还必须考虑基因传递的效率、表达蛋白变性、机体免疫状态、可行性等因素；另一个是要往靶组织内传递多少治疗基因，传递基因的多少直接关系到实验的成败。 ?? 1? 抑癌基因治疗 ??? 抑癌基因（tumor suppressor gene）又称抗癌基因（antioncogene）、隐形易感基因(tumor susceptibility gene)、隐形癌基因（recesive oncogene），指正常细胞内存在的、能抑制细胞转化和肿瘤发生的一类基因群。研究表明几乎一半人类肿瘤都存在抑癌基因的失活，可见抑癌基因失活与肿瘤生长有着密切的关系，因此可将正常的抑癌基因导入肿瘤细胞，去补偿和代替突变或缺失的抑癌基因、逆转肿瘤细胞的表型、抑制癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡，以达到治疗的目的。抑癌基因主要包括p53、p63、 p73、 p16、pTEN、Rb等。 ??? 野生型p53基因是目前研究最多的抑癌基因，具有强大的抑癌作用。有实验证明，直接在瘤体内注射携带野生型p53基因的重组腺病毒治疗头颈部鳞癌和非小细胞肺癌，结果肿瘤组织可表达p53基因，肿瘤坏死并凋亡［2］。如果p53基因突变，则突变p53对mdr1基因启动子有激活作用，造成mdr1的表达增强，从而增强肿瘤细胞多药耐药性，阻碍肿瘤治疗［3］。但有些特殊的突变型p53基因能抑制癌细胞的恶性转化，其蛋白产物也能抑制野生型p53基因的负性调节作用［4］。Vinyals等在将野生型p53引入p53突变的乳癌细胞系MDAMB468时发现，大部分细胞早期发生凋亡，有少数细胞生存并形成克隆［5］。Swisher在开展肺癌p53基因治疗的II期临床实验表明，p53基因的突变会增加肿瘤对放射治疗的抵抗力，腺病毒介导的p53基因转染会增强肿瘤的放射敏感性［6］。Roth等开展的直接瘤体注射携带野生型p53基因的重组腺病毒治疗头颈部鳞癌及NSCLC患者的I型临床研究的治疗结果表明：腺病毒成功地介导p53基因在肿瘤原位转染，绝大多数肿瘤组织可持续表达p53基因，瘤体内出现坏死和调亡，患者对于该疗法完全耐受，并有一定的疗效［7］。2004年1月，深圳赛百诺基因技术有限公司将世界上第一个基因治疗产品——重组人p53腺病毒注射液正式推向市场，这是全球基因治疗产业化发展的里程碑［8］。 ??? 此外，比较常见的抑癌基因还有：在结构上与p53基因具有相似性的p63基因，主要表达于鳞状上皮源性的恶性肿瘤，高表达的p63基因可抑制头颈部恶性肿瘤细胞的分化；p73基因是1997年由Kaghad发现，它在结构与功能上也与p53基因具有相似性，目前对p73基因的研究处于初步阶段，有较大争议，比如在喉鳞癌的研究中，提示p73基因并非喉癌癌变过程中的靶基因，而在鼻咽癌研究中提示其过度表达与喉鳞癌的进展、恶性程度及侵蚀性有关［9］；日本学者用携带野生型p16基因的复制缺陷型腺病毒（AxCAbp16）转染p16基因缺失的人胶质瘤细胞株U25MG，发现可显著抑制其在体内外生长；Sakurada等进行了pTEN基因治疗子宫内膜癌的实验研究，用pTEN重组腺病毒载体转染子宫内膜癌细胞，体外实验显示细胞生长被抑制、凋亡增强，在动物体内成瘤性被抑制［10］；Madreperla等以逆转录病毒为载体，将Rb基因导入鼠前视网膜母细胞瘤（RB）移植瘤中，肿瘤没有生长迹象［11］。 ??? 2? 抑制肿瘤血管形成治疗 ??? 1971年哈佛大学医学院Folkman教授首先提出恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管的观点，即肿瘤的生长必须依赖毛细血管获得足够的营养，进而生长、转移。因此