好医生网站继教课件-HLA的功能.pptVIP

HLA的功能 北京市红十字血液中心 王琳 课前导读 主要内容 1.抗原处理和呈递 2.特异性活化Ｔ细胞 3.参与T细胞分化过程 4.诱导自身或同种淋巴细胞反应 5.参加免疫调节 6.参与对免疫应答遗传控制 7.其他功能 抗原处理和呈递 抗原加工和呈递是由众多HLA分子参与的极为复杂的过程。尽管HLA的两类基因来源于同一祖先基因,为与自身功能相应,它们发展了不同的结构和细胞内的运输空间。 HLAⅠ类分子呈递的多肽主要是来自胞内蛋白的降解产物，结合8～ 9氨基酸的短肽(内源途径)。 HLAⅡ类分子呈递的多肽则多来自胞外的体液(外源途径)。 HLA I 类基因限制的抗原处理 HLA I类分子的主要功能 MHC-I类分子的重要功能是捕获细胞内病原体的抗原肽，并将它们呈递给免疫系统。 内源性抗原在靶细胞中与胞浆中的一种蛋白酶结合，进一步分解为免疫原性多肽片段，后者在肽链转运蛋白的参与下，运到内质网与新合成的MHC-I分子结合。 捕获和呈递是一个非常复杂的过程，需要一系列胞体伴随因子的作用。如Tapasin因子，有稳定MHC-I分子的作用，并且有选择性地将多肽结合于MHC-I类分子沟中，一旦肽结合到MHC-I分子上，Tapasin因子解离。MHC-肽复合物表达于细胞膜表面。 由于细胞内蛋白质不停地在更新, 正常细胞表面的HLAⅠ类分子大多数是被细胞的自身肽所占据。只有当病原蛋白质出现在细胞质中时, 它的抗原肽才能出现于细胞表面的HLA -肽复合体中。 交叉呈递 近年来的研究表明由于特殊的APC的存在，如：巨噬细胞、树突状细胞，对抗原的呈递机制有了新的认识，提出了交叉呈递的理念，对原有的呈递机制提出了新的质疑。并且越来越多的证据表明MHCⅠ类分子可以通过具有吞噬功能的APC呈递外源性抗原肽激活CTL应答。 交叉呈递 HLAⅠ类分子的交叉呈递不直接依赖于蛋白酶体或TAP 对呈递肽的转运, TAP只是通过提高高尔基体囊泡内肽接受HLAⅠ类分子的水平而间接发挥作用。 HLAⅠ类分子的这种替代加工（交叉呈递）机制复杂多样, 胞浆内和非胞浆内机制可同时存在。 某些情况下, 一些外源性抗原片段可以逃脱吞噬囊泡进入胞浆, 融合于经典途径, 通过蛋白酶体以 TAP 依赖方式进行加工处理 HLA Ⅱ类基因限制的抗原处理 HLAⅡ类分子的主要功能 HLA Ⅱ类分子限制的抗原呈递主要是针对内吞途径中的一些降解产物。 内吞体和溶酶体中的蛋白酶将其内部的蛋白质抗原破坏并降解成适于HLAⅡ类分子呈递的多肽。 HLA Ⅱ类分子将抗原呈递给CD4 + 的调节性 T 细胞及辅助 T 细胞(helper Tcell, Th)和抑制T 细胞(suppressive T cells, Ts)等 HLA Ⅱ类分子除了 а链和 β链, 还有不显示多态性的Χ链即 Ii链(又称恒定链, invariant chain)。 Ii链是一典型的分子伴侣, 在内质网内, 它暂时覆盖由а链和 β链共同组成的抗原结合凹槽, 以使后者不至于过早地接纳抗原肽, 并引起а/β异二聚体通过高尔基体进入溶酶体。 同时, Ii链的大部分被蛋白酶降解,但在被它 “保护” 的Ⅱ类分子抗原结合凹槽中仍留有一个片段, 称为Ⅱ类Ii相关肽(CLIP)。 CLIP 籍助HLA-DM 分子(为一HLAⅡ类分子)而让位于外源性抗原肽。载有多肽的Ⅱ类分子再展示到细胞表面以被CD4+T细胞识别。 特异性活化Ｔ细胞 T淋巴细胞不能直接识别可溶性的游离蛋白抗原，只能通过T细胞表面的特异性受体（TCR）识别与MHC分子结合并表达于细胞表面的抗原肽片段。 CD4+T细胞识别抗原提呈细胞上抗原肽：MHCⅡ类分子复合物。 CD8+T细胞识别靶细胞表面抗原肽：MHCⅠ类分子复合物。 同时 ，ＣＤ４分子的细胞外区第一、第二两个结构域和ＣＤ８分子的а链Ｖ样区，分别与ＭＨＣⅡ类和Ⅰ类分子近膜末端非多态区结合。 在诱导T细胞进行增殖进而分化成效应细胞时，需要有两个信号刺激，即淋巴细胞活化的双信号作用。 第一信号来自抗原与其受体的结合，即抗原识别，对T细胞而言，为TCR与抗原肽：MHC分子复合物的结合。 第二信号来自协同刺激分子（co-stimulatory molecule）,即APC上的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体结合。 CD8+T细胞识别靶细胞表面抗原肽：MHCⅠ类分子复合物 CD4+T细胞识别抗原提呈细胞上抗原肽：MHCⅡ类分子复合物 参与T细胞分化过程 T细胞分化过程图 阳性选择过程 positive selection 早期的胸腺细胞前体（prothymocyte）不足3%，为CD4-CD8-双阴性细胞（double negative cells），随后发展成为CD4+CD8+双阳性细胞（double posit