第二章烃化反应分析课件.pptVIP

三、羰基化合物的α位C-烃化 1．反应原理 在一个饱和的碳原子上含有两个或一个强的吸电子取代基时，常被称为活性亚甲基化合物，其烃化反应的活性较高，这类反应很有应用价值。如： 常见的活性亚甲基化合物有β-二酮、β-羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、苄腈、脂肪硝基化合物等。 返回本节 2．主要影响因素 （1）催化剂 根据活性亚甲基上氢原子的活性不同，可选择适当的碱作催化剂。醇钠是常用的催化剂，醇钠中烃基不同其碱性也不同。不同醇钠的碱性顺序为： 若亚甲基上氢原子的活性较低，需要时也可用氢化钠、金属钠作催化剂。 返回本节 （2）溶剂 使用不同的溶剂也影响碱性的强弱，进而影响反应的活性。使用的溶剂大致有以下几种形式： ①若用醇钠作催化剂，则用相应的醇作溶剂； ②对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，则在苯、甲苯、二甲苯或石油醚等溶剂中用氢化钠或金属钠催化，等生成碳负离子后再进行烃化； ③对于难反应的化合物，也可以在石油醚中加入甲醇钠/甲醇溶液，使之与活性亚甲基反应，待生成碳负离子后，再蒸馏分离出甲醇，以避免可逆反应的发生。 返回本节 （3）烃化试剂及被烃化物的结构 ① 活性亚甲基上有两个活泼氢原子，可单烃化或双烃化，要视活性亚甲基化合物与卤代烃的活性大小和反应条件而定。 如丙二酸二乙酯与溴乙烷在乙醇中反应，以单乙基化产物为主。 ② 活性亚甲基化合物在足够量的碱和烃化剂存在下可以发生双烃化。 ③ 若用二卤烷作烃化试剂，则得环状化合物。籍此可制备多环及杂环类化合物。如镇咳药喷托维林（Pentoxyverin，咳必清）中间体（43），镇痛药盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochioride，度冷丁）中间体（44）的合成。 烃化试剂除了用卤代烃外，还可用硫酸酯、芳基磺酸酯及环氧乙烷类。硫酸酯的特点是沸点高，适合于高温下的反应；对甲苯磺酸酯的制备较相应的卤化物容易，某些情况下更有利于烃化；环氧乙烷作为烃化剂，在活性亚甲基的碳原子上引入β-羟乙基。 返回本节 （4）引入烃基的次序 根据需要，可以在活性亚甲基上引入两个相同或不同的烃基，得到双烃基取代的产物，在药物合成中应用很多。其规律依烃基的种类、大小而不同。 注意，在制备芳基取代的活性亚甲基C-烃化产物时，不能用卤苯作烃化剂，因其活性低，难反应，需采用其他的方法（缩合反应）。 返回本节 3．应用 通过该类反应，在碳原子上引入了烃基，建立了新的碳-碳键，即由小分子化合物合成较大分子的化合物，同时，反应物中常含有活泼官能团，所以，生成的大分子化合物常常是一些药物的重要的中间体。因此，该类反应在药物合成中应用非常广泛。 返回本节 （1）制备某些结构的酮、长链羧酸及其衍生物 如: 返回本节 （2）在活性亚甲基上引入侧链 如前所述，通过在丙二酸二乙酯的活性亚甲基上引入侧链，可以制备巴比妥类药物中间体；通过在苯乙腈的活性亚甲基上引入侧链，可以制备许多药物的中间体，如镇痛药美沙酮、镇静催眠药格鲁米特及抗心律失常药维拉帕米等中间体（46）、（47）、（48）的合成。 返回本节 （3）利用二卤烷与活性亚甲基化合物的反应，制备环状化合物 返回本节 第四节 相转移催化技术在药物合成中的应用 一、相转移催化反应的原理 应用相转移催化剂（PTC）使一种反应物由一相转移到另一相中，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。 例如， 不加PTC：充分加热并搅拌，长达数天，壬腈的收率也为零。 加PTC：少量适宜的季铵盐或季磷盐，回流1~2小时后即可生成定量收率的壬腈。 催化机理： ① 对互不相溶的二相系统： 水相—含有亲核试剂的盐类； 有机相—含与上述盐类起反应的有机作用物。 ② 加入相转移催化剂： 如季胺、季磷的卤化物或硫酸氢盐，其阳离子是亲油性的，它既可溶于水相又可溶于油相。当在水相中接触到分布在其中的盐类时，水溶液中过剩的阴离子便于PTC中的阴离子进行交换。上述阴离子交换过程可用下式表示： 式中Q（Quaternarysait）表示季盐。 ③ 亲核作用的阴离子（CN—）一定要与Q+形成离子对，并且必须萃取入有机相： 亲核试剂一旦进入有机相，便发生取代反应而形成产物。 返回本节 二、相转移催化剂 1．相转移催化剂的要求 （1）具备形成离子对的条件： 即结构中含有阳离子部分便于与阴离子形成有机离子对或者能与反应物形成复合离子。 离子对：季盐类（即鎓盐），季铵盐（R4N+X—）、季磷盐（R4P+X—）等； 复合离子：聚醚类化合物，如冠醚和非环多醚。 （2）有足够的碳原子，以便使形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。 （3）R的结构位阻应尽可能小，因此R基为直链居多。 （4）在反应条件下，应是化学稳定的，并便于回收