干细胞移植治疗阿霉素诱导扩张型心肌病实验研究.pdf

主曼堡塑垦型拦堡主翌墨兰笙墨——————————————一 课题一 千细胞移植治疗阿霉素诱导的扩张型心肌病 的实验研究 引 言 扩张型心肌病(Dilated 或双心室球形扩大并伴有收缩功能进行性减退为特征的疾病，究其病因可以分特 发性、家族性／遗传性、病毒感染和／或自身免疫性、酒精性／中毒性、或特异性心 肌病等，近年来其发病率有增高趋势，并且已成为引起充血性心力衰竭的主要原因 之一““1。近十年来，越来越多的资料显示DCM在心功能不全，尤其是晚期难治性 心力衰竭的比例在逐年增加””，是当今医学治疗领域中一大难题。 目前临床上DCM药物治疗效果不令人满意。常规应用洋地黄类强心剂、利尿 剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、B受伟阻滞剂、钙离子拮抗剂等药物能在一 定程度上增强心肌收缩力，或减少心脏的前后负荷19…，但只能起到延缓病情进展 速度、短期改善临床症状的作用，治疗缺乏特异性，也难以逆转扩大的左右心室，其 远期疗效不容乐观。学者们又提出各种外科手术治疗方案，如左室减容术、动力性 心肌成形术等方法治疗扩张型心肌病“617，但这类手术创伤大，术后死亡率高。近 年来于心室内安置双腔起搏器以实现心室收缩再同步化治疗扩张型心肌病取得了～ 定进展，但因适应征严格且费用较高亦难以广泛开展““”1。当心衰进展到晚期时， 心脏移植成为唯一的治疗手段．但世界范围内的心脏供体严重不足以及术后需要终 生服用抑制免疫药物，术后排斥反应和远期血管病变等不足，限制了这一技术的临 床应用。近年来新出现一些其它治疗方法，如生长激素治疗以及基因治疗等，但均缺 乏安全性和有效性的长期资料。2““’。故寻找新的治疗方法成为扩张型心肌病治疗领 域的迫切需要和研究热点。 近年来，细胞移植作为一种新的策略已开始应用于心血管疾病的治疗，其主要 原理是将某些外源性细胞移植到心肌内，使其增殖或分化出能担负心脏工作的心肌 细胞和组织，以代偿心叽损伤后的细胞数目减少和功能下降，或者作为一个平台分 细胞和组织，以代偿心叽损伤后的细胞数目减少和功能下降，或者作为一个平台分 中霹坍和医科大学博士研究生论文 泌或表达一系列细胞因子，促进缺血区域的毛细血管生长而加快缺血心肌组织的 血液循环重建而发挥有益作用。在心血管系统疾病中应用干细胞移植技术进行心 脏修复，目前多集中于缺血性。tl,脏病中，如急性心肌梗塞、或心肌梗塞后的心脏功 能衰竭等方面“”嚣。。随着其有效性和安全性已得到许多研究的确认，这项技术已经 进入临床应用阶段。”’。 现阶段，大多数细胞移植的研究是通过有创途径进行，即外科开胸后直视下于 心外膜行心肌内多点注射，或者经皮冠状动脉介入术(PCI)中经心内膜行心肌内 多点注射方式完成的。此方法适合于缺血性一tl,脏病，因为缺血性心肌病变呈局灶 性，坏死区域与正常心肌组织的边界清楚，可以用肉眼直视下进行区别或介入途径 通过NOGA导管进行标测等方法进行识别，从而确定注射的位置。对于非缺血性 DCM，此方法的应用受到下列因素的限制：1．注射的细胞在心肌内呈岛状分布 (10calized islet一1ike 以通过多点注射的方法使细胞分布于全心室…’…。2．细胞注射部位作为潜在的异 位起搏点可诱发严重的室性心律失常，直接影响移植后一tl,脏功能的改善。“。1，而 扩张性心肌病本身易并发恶性一tl,律失常……3。3．扩张的一tl,肌壁薄弱，往往伴有炎性 细胞浸润”…，在心脏搏动的情况下穿刺有相当风险，可能会引起心室壁撕裂或穿孔 等严重并发症而危及生命安全。4．DCM多伴有严重心肌纤维化，不利于注射到组织 间的细胞存活“…。5．严重·tl,力衰竭病人手术耐受程度弱，术中及术后并发症多。 故改进移植途径对DCM的细胞移植治疗具有重要的现实意义。 近年来无创性细胞移植途径日益受到学者们的重视。目前常用的无创性细胞 移植途径主要有两种，一是外周静脉注射方式，二是自体骨髓动员方式，即通过 某些特定细胞因子动员自体骨髓内的干细胞到外周血液循环，再通过归巢作用到 达靶器官(心脏)。这两种方法相比心肌内注射的方式，基本无创伤，简化了移植 程序和风险，易于广泛开展使更多病人及早受益。目前两种无创性细胞移植在缺 血性心肌损伤‘“一竹1和神经系统损伤[48-501动物模