冻干重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂单次给药在健康人体中耐受性和药代动力学特征及对血糖影响的研究.pdfVIP

冻干重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂单次给药在健康人体中耐受性 和药代动力学特征及对血糖影响的研究 路敏 王颖峥 赵侠 周颖 崔一民 北京大学第一医院 药剂科， 北京 100034 [摘要]目的：观察人体对单次给予冻干重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂(rE-4)的安全性和耐受性，同 时考察rE-4在健康人体中的药代动力学特征。观察健康受试者分别在空腹和进食状态下，给予rE-4后24 小时内对血糖的影响。方法：本试验由两部分组成：第一部分为单次给药的耐受性和药代动力学研究，采 用随机、双盲、安慰剂对照、单剂量递增设计，共46名受试者参加研究。分为2.5μg、 5μg、 10μg、 12.5μg、 15μg、 17.5μg共6个剂量组，每例受试者只接受一个剂量试验。对其中2.5μg、5μg、10μg、 12.5μg、 15μg 五个剂量组同时进行药代动力学研究。第二部分为单次给药对血糖影响的药效学研究，采用随机、交叉试 验设计，共12名健康受试者，分别在空腹和进食后进行两个周期的给药。给药剂量为5μg，采集给药前1 天的基础血糖和基础胰岛素与给药当天的血糖和胰岛素 （空腹/进食后给药）；每一周期中，进食组的6 名受试者取血进行rE-4血药浓度测定，计算药代动力学参数。结果：单剂量皮下注射2.5μg、5μg、10μg、 12.5μg、 15μgrE-4的主要平均药代动力学参数为： Cmax为119.96±25.09，217.46±37.22，388.15±34.16， 426.05±34.83，514.07±41.57pg/mL；Tmax为0.81±0.13，0.67±0.13，1.13±0.44，1.29±0.46，1.08±0.34hr; t1/2为1.09±0.15，1.70±0.32，1.90±0.64，1.94±0.15，1.83±0.36hr;AUC0-tn为 250.88±32.34，683.85±137.08， 1177.37±119.30，1528.96±179.37，1739.16±137.94hr*pg/mL。参加本试验的46名受试者中，安慰剂组12 名受试者均未发生不 良事件，接受了rE-4的34名受试者中，有11名出现13个不 良事件。13个不 良事件 中，1个为中度 （15 μg剂量组1名受试者血糖降低），其余均为轻度。试验药物对血糖的影响研究结果： 组间比较 (空腹组与进食组比较）：给药后30min内，两组血糖均有明显下降;给药后30min进食组给予早 餐，血糖明显升高，空腹组未给予早餐，但血糖也有小幅升高趋势；午餐后2h，空腹组血糖升高幅度大于 进食组;给药后6-24h，两组血糖变化趋势相同。组内比较 （与基线期相比）：用药前1天所测血糖值作为基 线值。进食组：给药期在给药后至早餐前 （用药后30min进餐），血糖有明显下降，而基线期的血糖水平 基本保持不变。给药30min后，基线期和给药期血糖水平均明显升高，但用药组的血糖水平升高幅度比基 线期较小。空腹组：给药后30min内，血糖水平明显下降，而基线期的血糖水平保持不变。给药后30min 至午餐前 （给药后4h），基线期和给药期的血糖水平都有小幅度的升高，变化趋势基本一致。结论：中国 健康受试者单次皮下注射试验药物rE-4在2.5μg～15μg，各剂量组给药后系统暴露参数Cmax和AUC0-tn 均随剂量的增加而增加，而其他主要药代动力学参数平均值大致相同。2.5μg～17.5μg范围内单次给药对参 加本研究的中国健康受试者是安全的。受试者给药后，空腹血糖在给药后30min内有明显降低趋势，餐后 血糖水平升高幅度比未用药组低，因此rE-4注射液对健康受试者有降低血糖作用。 关键词：冻干重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂;耐受性;药代动力学；血糖 6h、8h、12h。 4观察指标 30min、45min、lh、1．5h、2h、3h、4h)。 期和两次给药后的2h、24h)、实验室检查(筛选期、第二次给药前、第二次给药后的24h)。 整个试验期间，除E述观察项目之外，研究者应随时询问、记录和报告不良事件。对发生的不良事件 随访直至消除或稳定在研究者可接受的水平。 5 血药浓度测定 两部分药代动力学样本均选用F1uorescent Kit检测试剂盒测定人血浆中rE一4的血药浓度。 Immufloassay 本方法线性范围在400～12．5