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抗真菌药物研究的进展 张致平 (中国医学科学院医药生物技术研究所北京100050) 近年来，随着广谱抗生素、甾体激素、抗癌药物、免疫抑制剂的大量应用，艾滋病的流 行，深部真菌感染的发病率与病死率逐年增加。浅部真菌病除泛发、顽固难治与甲真菌病之 外，一般都采用外用药物治疗，深部感染则必需使用系统性抗真菌药。由于临床迫切需要， 近年各国进行了大量筛选，获得多种新抗生素，化合物类型发展到14个系列，有2种新抗 生素上市，有些品种正在研究开发中。在合成抗真菌药方面，致力于三唑类的结构优化，近 年上市的新药有7种，亦有一批品种正在开发中。此外，还注意探索具有新结构与新作用机 制的物质。兹将抗真菌药物研究的主要进展分类简述于下： 一、抗真菌抗生素 (一)过去的抗真菌抗生素简顾 过去各国应用的抗真菌抗生素有16种：多烯大环内酯类化合物13种和非多烯类抗真 菌抗生素有3种。见表1： 表1．过去各国应用的抗真菌抗生素 macrolides),抗真菌抗生素(13种) 1．多烯大环内酯类(Polyene 三烯： 变曲霉素“moan)， 四烯： 制霉菌素(nystatln)、匹马霉京；(pJmaricln)， 五烯： 制霉色菌素(fllIIgichromin)、戊霉素(pemmycin)、菲律宾霉素(蛐p．m)， 六烯： 恩多霉素(endomycin),． 七烯： 两性霉素B(amphotericin13)、曲古霉素(trichomycin)、杀念珠菌素(candicidin)、 克念菌素(canitracin)、汉霉素(hamycin)、帕曲霉素(paraicin) 2非多烯类抗真菌抗生素(3种) 灰黄霉素(griseofulvin)，吡咯菌素(p删廿in)、癣可宁(Siccanin) 其中两性霉素B已应用40余年，抗真菌谱广，对隐球菌、念珠菌、芽生菌、球孢子菌、 荚膜组织胞浆菌、孢子丝菌、曲霉、毛霉等引起的内脏或全身感染有确切疗效，缺点是毒 副反应较强，但至今依然是治疗全身性真菌病的最有效的药物。为了降低毒副反应，近年 开发出脂质制剂(见后)。制霉菌素主要用于念珠菌消化道感染。帕曲霉素经甲基化制得的甲 帕霉素(r∞par嘶cin)用于口服治疗肠道念珠菌病。灰黄霉素口服吸收后，可分布至皮肤，渗 2 入毛囊并可沉积在上皮的角蛋白层中，用于治疗小孢子菌、发癣菌、表皮癣菌等引起的头 癣、体癣、股癣、甲癣。其他一些抗生素都只限于局部应用。 (二)抗真菌抗生素研究 1．抗真菌抗生素筛选研究 多烯大环内酯类抗生素毒性较大，而合成抗真菌药物又多为抑菌剂，切望探索出安全 性高、具有杀菌作用的新抗真菌抗生素。近年来，进行了大量筛选，发现多种化学结构类 型和多种作用机制的天然产物。这些数以百计的新化合物按其结构可分为下述14个系列【l】， 见表2。 表2．抗真菌抗生素 化合物类别 主要抗生素 1．多烯大环内酯类 aculeximycin，amycinB，faefiefungin，KY-62。YS一822A等 aculcacin 2脂肽类(脂酰环肽 A，echinocandinB，itulin A，laxaphycin 类) FR901379，L-671329,L一688786，L-733500等 3．环状酯肽类 aureobasidin chaefiacandin．dactylfungin 4糖脂类(glyeolipids) 5．长链脂肪酸衍生物 B，C，L一660631，1233A等 fumifungin，sphingofungin 6．不饱和酮类： A等