消化系统疾病药效学研究.pptVIP

消化性溃疡药 2．观察指标 (1)溃疡愈合情况应是评价新药疗效的最主要指标。这通常是对慢性溃疡模型而言。衡量溃疡愈合的指标有溃疡面积或溃疡体积、溃疡愈合率。哪种表示更科学，应根据药物作用强度以及溃疡愈合程度而定。 (2)溃疡指数及溃疡发生率常作为评价药物对各种溃疡模型作用的指标。特别是对急性溃疡模型。前者常为评价溃疡的轻重程度，后者则衡量溃疡发生情况。溃疡指数的评定标准及方法视不同的溃疡模型而不同。 (3)其他可供分析的指标：胃黏膜出血程度，急性溃疡模型如应激溃疡、药物溃疡、化学致坏死性损伤物质引起的胃黏膜损伤常为出血性损伤，出血的程度与胃黏膜损伤程度相关。但由于实际操作不易测量出血量，可以“+”分级表示轻重程度，作为辅助指标。 慢性萎缩性胃炎药 便 秘 药 泄 泻 药 肝纤维化、肝硬化药 二、药效学研究的实验设计 (一)对便秘模型的防治作用试验 1．常用便秘动物模型 (1)失水便秘模型：采用失水小鼠模拟津伤、肠燥之便秘。 (2)地芬诺酯模型：为非特异性便秘模型。 (3)实验型便秘模型：为粪性腹膜炎模型，模拟实热壅滞之便秘。 2．观察指标 (1)第一次排黑便时间。 (2)排便的粒数(或点数)、重量、性状。 3．方法学评价 燥结便秘模型为通过禁水不禁食使小鼠由失水引起肠水分缺少，大便于燥不易排出而出现便秘。地芬诺酯模型是绐止泻药地芬诺酯，增加肠张力，抑制肠蠕动和肠节段性收缩，使肠的内容物通过延迟，肠内水分吸收增加，引起大便秘结。两种模型基本都属于肠燥便秘，但造模方法不同，便秘发生的机制也有差异，实验时两个模型互相补充，对药效的反映更加全面。 (二)相关药效学试验和机理研究 1．对正常小鼠排便的影响 观察指标与便秘模型相同，可反映受试药物对在正常状态下动物的药理作用。 2．肠内容物推进速度试验 排便活动与肠的推进运动有关，肠推进运动减缓时，粪便在肠管滞留时间延长，利于水分吸收，引起便秘。炭末椎进试验方法以炭末为标志，灌胃后在规定时间内处死动物，取出胃肠，测量炭末头端在肠内推进的距离，作为观察小肠推进性运动的定量指标。试验可观察药物对正常小肠推进运动的影响，也可以观察药物拮抗肾上腺素负荷致推进减缓和阿托品(或吗啡)所致小鼠小肠推进减慢的作用。炭末排出时间测定方法同样以炭末灌胃后，观察粪便首次出现黑色炭末的时间，评价试药对小肠和大肠推进运动的影响。此外还有用酚红作为标志物定量测定胃排中和肠道推进运动，以及采用盲肠插管注入炭末混悬液测定大肠推进运动等方法，均可参考。 3. 对肠容积的影响 肠容积增大，可扩张肠管，促进排便运动，本项试验多用寸；药物升高肠腔渗透压，增大肠容积的药理作用。 4．肠管平滑肌试验 肠道运动主要是平滑肌的收缩和舒张，结合肠推进实验，可分析通便药对肠管运动的作用部位和机制，通常有离体或在体肠运动试验方法，离体肠法常采用豚鼠、大鼠或家兔的离体肠为材料，在体试验多用家兔、犬等较大动物。肠实验与肠推进实验也一样，对观察成药对正常肠管运动的影响外，还可采用肾上腺素、阿托品或乙酰胆碱负荷的方法，观察试药对药物引起的肠管运动抑制或兴奋的拮抗作用。 (三)阳性对照药的选择 首选功能、主治、制剂相似的有生产批文的中成药，目前通便中成药制剂较多，如麻仁丸(北京同仁堂)、便秘通(广州中药—厂)等，可供选用。西药有硫酸镁、液状石蜡等，直肠用药有甘油栓、开塞露等，但一般治疗便秘中药药效学实验很少作为阳性对照药选用。 三、动物模型建立方法 (一)失水便秘模型 1．原理 禁水后引起小鼠体液减少，模拟中医的伤津、肠燥便秘。 2．方法 取健康小鼠，禁水不禁食，用大米喂养7日。小鼠外观瘦小，尿色深黄，体重下降，大便结成圆珠状。实验前禁食禁水12h，给药溶液及水中加入2％墨汁。给药后小鼠置铺有吸收纸的钟罩内连续观察4h，记录小鼠第一次排便时间，粪便粒数及称量干粪重量，比较各组动物上述各项指标的差异。 3．注意点 ①动物可选用老年大鼠更易成功；②造模禁水不禁食时间有采用3日时间的，可根据各试验室经验选择；③给药时间也有于禁水72h后进行的，同样根据经验选择；④给药组给药液，对照组给等量蒸馏水。 (二)地芬诺酯模型 1．原理 地芬诺酯系呱替啶的衍生物，为人工合成，能加强肠张力，抑制肠蠕动，增加肠的节段性收缩，使肠的内存物通过延迟，从而使肠内水分吸收增加，动物造模即利用地芬诺酯这些药理作用，灌胃给予地芬诺酯，使小鼠肠道水分吸收增加而引起肠燥便秘。 2，方法 小鼠禁食不禁水12h后，灌胃给复方地芬诺酯，剂