肾素抑制剂Aliskiren的药理与临床应用.pdf

国际泌尿系统杂志 2010年3月第30卷第 2期 InternationalJournalofUrologyandNephmlogy，Mar2010，Vo1．30NO．2 · 综 述 · 肾素抑制剂 Aliskiren的药理与临床应用 杨红丽 综述 范亚平 审校 【摘要】 Alikire是一种新型非肽类小分子选择性肾素抑制剂，口服吸收好，每日一次能够有效控 制血压，改善心肾功能，且不 良反应少，耐受性好，具有 良好的应用前景。本文就Aliskiren的药理作用与临床 应用作一综述。 【关键词】 -肾素 [中图分类号]R977．6 [文献标识码] A [文章编号]1001-4594{2010)02-0251-04 肾素一血管紧张素系统(RAS)在维持机体水电 学研究显示Aliskiren的生物利用度低，口服仅吸收 解质平衡、调节血压 以及器官功能方面具有重要的 2．5％ L5,61， 餐后服用 Aliskiren150mg平均峰浓度 生理与病理作用。目前临床上作用于 RAS的降压 (Cmax)、最大曲线下面积 (AUC0一∞)较空腹分别 药主要有血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)及血管 降低 8l％及 62％；18名健康男性志愿者 口服 紧张素 Ⅱ受体阻滞剂 (ARB)两类，但都只能部分抑 Aliskiren在40—640mg／d剂量范围内血浆浓度呈剂 制RAS活性，并可能代偿性地刺激血浆肾素活性 量依赖性升高，并在3～6h达峰值，平均半衰期23．7 (PRA)增高。2003年Wood等…设计开发了无氨基 ±7．6h(20—45h)，临床应用每 日口服 1次即可，连 酸侧链的新型非肽类肾素抑制剂 Aliskiren，并于 续服药5—8d后血药浓度达到稳态，对 RAS的50％ 2007年 3月获得美 国食品药品监督管理局 (FDA) 抑制浓度 (IC50)为 0．6nmol／L ；Aliskiren的血浆 的上市批准，成为迄今唯一进入Ⅲ期临床试验的肾 蛋 白结合率为45．5％，体外研究表明Aliskiren的代 素抑制剂，动物实验及临床观察显示具有 良好的降 谢主要与细胞色素 CYP3A4有关 J，对细胞色素 压和脏器保护作用。本文就Aliskiren的药理作用与 P450(CYP450)同工酶 (CYP1A2、2C8、2C19、2D6、 临床应用作一综述。 2E1等)无抑制作用 ]，体内主要代谢途径为经苯基 1 Aliskiren的基本性质和药理作用 侧链或3一甲氧丙氧基的0一脱 甲基作用氧化为羧 Aliskiren是一种新型非肽类小分子选择性肾素 酸衍生物 ；Aliskiren主要以原形通过粪便排出，可 抑制剂，化学式为2(S)，4(S)，5(S)，7(s)一N一 吸收部分约 1／4以原形经尿排出 j。由于不通过 (2一氨 甲酰基 一2一甲基丙基)一5一氨基 一4一羟基 CYP450代谢，Aliskiren与华法令、洛伐他汀、氨酰心 一 2，7一二异丙基 一8一(4一甲氧基 一3一[3一甲氧 胺、塞来考昔、西咪替丁、地高辛等药物合用时不发 基丙氧基]苯基)一辛胺半富马酸盐，相对分子量 生有临床意义的药代动力学相互作用。Aliskiren的 610，为一种过渡状态的拟似活性物 l3J，具有良好的 药代动力学和药效学在不同人种差别较小，在各年 理化特性，水溶性较好 (pH7．4时溶解度 350mg／ 龄组 (包括高龄患者)都有 良好的耐受性，且65岁以 m1)J，易溶于磷酸盐缓冲液和正辛醇 J，不被肠 上人群和年轻人降压效果相似 J，2型糖尿病患者 道、血液或肝脏中的肽酶降解。正常人体药代动力 与健康志愿者之间没有发现明显的临床差别 J。 ephmpathy：aquantitativeevaluationoftheinterstitial areausingan CD146inhumanproximaltubularepithelialcellsinvitro．JNeph· imagenaaly~rforcolorextraction ．NipponJinzo GakkaiShi， rol，2008，21(6)：931—940． 2003，45(2)：84—90．