ROS-MAPK通路在肿瘤多药耐药中的逆转作用.pdfVIP

王玲等．ROS—MAPK通路在肿瘤多药耐药中的逆转作用 ·509· ·文献综述· ‘一—卜一·—卜一—卜一—卜—+一-—卜—卜—●一—卜-—●一—h—卜．—●一—●一·卜—●一+一—●一—f一—卜一··卜一—h—h—●一—●一—●一—●一—●一—●一—卜-—}—·—}一—●一—+，—}一—●一—}一—●一—卜一·卜一—}一—卜—f--—}， ROS—MAPK通路在肿瘤多药耐药中的逆转作用 王玲1， 张秋芳2…，汪选斌3’4 (1湖北中医药大学药学院，湖北武汉430065； 湖北医药学院2基础医学院药理教研室；3药学院；4附属人民医院中药药理实验室，湖北十堰442000) [关键词]肿瘤；多药耐药；活性氧；丝裂原活化蛋白激酶 [中图法分类号]R73 [文献标识码]B [文章编号]1006—9674(2012)06一0509一05 肿瘤是世界上威胁人类健康的重要疾病之一。 子作用时，MAPK亚显性结构域中的苏氨酸和酪氨 根据JemalA等…报道全球癌症组织GLOBOCAN酸被双重磷酸化而激活，发挥作用。激活后的 270万 2011年的数据，在2008年新增癌症病例近1MAPK从细胞质内移位至细胞核，通过特异性磷酸 人；因癌症死亡760万人…。而肿瘤的多药耐药化丝氨酸和(或)苏氨酸而活化包括核转录因子在 内的许多MAPK底物，从而调节相关基因的表达，而 (Multidrugresistance，MDR)现象亦是临床面临的主 要问题。MDR是指肿瘤细胞产生对基于不同药理且不同的MAPK通路，介导信号通路的结果可能完 学机制的抗肿瘤药物的耐药性心。J。目前许多抗癌 全相反。P38、JNK介导肿瘤细胞凋亡，而ERK则会 药物是通过增加活性氧诱导相应的肿瘤细胞凋亡进 保护细胞免受凋亡【9J。 行治疗的。活性氧(Reactiveoxygenspecies，ROS)是本文回顾并总结了有关ROS—MAPK通路在肿 生物体有氧代谢产生的一类活性含氧分子的总称， 瘤细胞多药耐药中的作用，为今后肿瘤多药耐药的 在细胞信号及平衡中发挥重要作用。主要包括超氧 逆转研究提供理论基础。 阴离子(O：一·)，羟自由基(OH一·)，以及过氧化氢 1 ROS—MAPK通路对肿瘤细胞凋亡的调控 (H：O：)、单线态氧(10：)等，这些活性分子均有较强 的氧化特性。其主要的细胞危害常见于DNA损伤、1．1 ROS的产生与肿瘤细胞凋亡 脂质过氧化、蛋白质中氨基酸的氧化以及通过氧化 ROS包括以自由基形式存在的和非自由基形成 结合因子使特殊酶氧化失活HJ。 存在的具有高活性的中间产物。前者如超氧化物阴 研究发现持续用相同的药物治疗可能降低细胞 离子自由基，羟自由基；后者包括过氧化氢(H：O：)， 内活性氧水平，而且可能将药物敏感肿瘤细胞转化 脂质过氧化物(ROOH)，它们易形成自由基，而单线 为耐药细胞。因此，ROS介导的信号调控可能是逆态氧(10：)则为激发态的分子氧，其生成及作用均涉 转肿瘤细胞MDR有效的替代方法。但是ROS通过及到自由基反应u0。。体内ROS的产生有多种途径， 何种信号通路介导凋亡，目前尚存争议。其机制可 但主要以线粒体产生为主。ROS是机体正常代谢中 能涉及NF—KB、线粒体一caspase级联反应、P53以及不断产生的代谢产物，但由于存在正常的清除或防 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen—activatedproteinki— Base，MAPK)∞J，其中MAPK是比较复杂的一条通的ROS不会对细胞造成损伤¨1I。但大量活性氧会 路。MAPK是一组介导细胞外刺激到细胞内反应的引起线粒体损伤导致细胞凋亡或程序性死亡。活性 信号转导通路基因家族，能够调节细胞的增殖、分 氧可使Bcl-2在线粒体表面形成单层膜，激活Bax蛋 化、凋亡和细胞之间的相互作用怕j。其主要分为细 白家族，后者属于凋亡诱导基因，可使线粒体形成空 胞外信号调节激酶(extracell