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第33卷第2期 点 工 Vo1．33NQ2 2010年 2月 Feb． 2O1O 间隔基团在高分子前药中的作用 陈 慧 ·，高生彬 ，李丽娟t，郝六平-，马丽锋 (1．河北化工医药职业技术学院，河北 石家庄 050026：2．石药集团石家庄高科医药科技开发有限公司，河北 石家庄 052160) [摘 要]通过问隔基团将聚合物与药物结合形成的高分子前药，以其优 良的缓控释性能展示了很好的应用前景。间隔基团 应满足一些特殊要求以保证在特定部位释放药物，因而它起到了至关重要的作用。综述了间隔基团对药物释放的影响及作用机 制等。 [关键词]间隔基团；高分子前药；控制释放 [中图分类号]R914 [文献标识码]A [文章编号]1003—5095(2010)02—0030-04 随着研究手段的快速发展，各种小分子新药不断 定的稳定性和可水解酶解性；另一方面，间隔基团可 涌现。但是，有些小分子药物因新陈代谢速度快、半衰 以减少立体空间位阻对酶催化释放药物的限制嘲。另 期短、易排泄等不适宜的药代动力学性质而限制了其 外，当聚合物缺少合适的能与药物直接反应的基团 应用，如何改 良药物的药代动力学性质，并实现某些 时，可引入一种间隔基团，在这种情况下，间隔基团的 药物 (如抗肿瘤药、抗炎药等)的控释或者靶向给药， 结构一般短而简单。Shan等嘲研究发现了多种间隔基 就成为摆在我们面前的一个重要问题。 团断裂的反应机理，证明通过选择适宜的间隔基团， 由于高分子合成技术的不断成熟，高分子前体药 可以控制药物从聚合物中释放的速度和药物释放部 物的出现与发展为药物化学的发展注入了新的活力， 位。多年来已发展并应用了众多的问隔基团，根据药 高分子前体药物是一种新型药物传递系统，在国外已 物 的释放机制可 以将其分为四大类 ：被动水解、酶 经开展了广泛的研究。1975年 Ringsdorf首次提出 解、pH控制以及还原。 了高分子前药的一般模型 【，如图l所示。这种高分 1 酶解 子前药的组成一般包括 4部分：一种天然的或合成的 1．1 肽类 水溶性聚合物载体、一种生物可降解的聚合物一药物 肽类间隔基团是近年来研究较为广泛的一种间 间隔基团、一种具特定药理活性的药物 ；另外还包括 隔基团。由于氨基酸序列形成的寡肽可以被溶酶体中 定位导向基团，通过它可将药物分子有选择地输送到 的酶催化水解，因此可 以由特别设计的寡肽作为问隔 特定的组织细胞中。 基团把一些抗癌药和聚合物连接起来。NiethammerA 等圈设计的聚乙二醇紫杉醇前药中选用了四肽 Gly— [!] Phe—Leu-Gly作为间隔基团，与没有间隔基团的前药 聚合物载体 导向基团 相比，嵌入氨基酸可以降低毒副作用和增加疗效。 药物 阃阃厢基团可 矾：合 很多模型药物和抗癌药都可以通过多肽问隔基 团与多种类型的聚合物连接起来，如将对硝基苯胺、 图 1 药物与高分子骨架链接形成的前体药物模型 柔红霉素、嘌罗霉素、阿霉素、美法仑和溶 肉瘤素等与 在高分子前体药物中间隔基团发挥着不可忽视 (2一羟丙基)甲基丙烯酰 (HPMA)，阿霉素与聚L一谷 的作用。一方面，间隔基团使低分子药物与聚合物主