安贝生坦的合成.pdfVIP

中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2010，41(1) ’’ ’ ，’ ’’ ’ ’ i化学药物与合成技术 ’r ‘ ‘‘ ‘‘ ‘‘‘ ‘‘ ‘‘‘ ‘‘ ‘t ‘ ‘ ‘ ‘‘- 安贝生坦的合成 周付刚，谷建敏，苏信杰，邢松松，杜玉民 (河北医科大学药学院，河北石家庄 050017) 摘要：-苯甲酮和氯乙酸甲酯经 Darzens缩合、醇解及碱性水解得到 2一羟基 一3一甲氧基一3，3一_苯丙酸，经 ()一对氯苯 乙胺拆分得 (一2一羟基一3一甲氧基 一3，3一二苯丙酸 ( 一对氯苯乙胺盐 ，再与4,6一二 甲基 一2一甲磺酰基嘧啶缩合，得到内皮 质受体拮抗剂安贝生坦，总收率约 19％。 关键词：安贝生坦；内皮质受体拮抗剂：抗高血压药；合成 中图分类号：R972+．4 文献标志码 ：A 文章编号：1001—8255(2010)01—0001—03 SynthesisofAmbrisentan ZHOUFugang，GUJianmin，SUXinjie，XINGSongsong，DUYumin (SchoolofPharma~,HebeiMedicalUniversity,Sh~iazhuang050017) ABSTRACT：Ambrisentan，anendothelinreceptorantagonist，wassynthesizedfrom diphenylketoneviaDarzens condensation，alcoholysisandhydrolysistogive2-hydroxy一3m·ethoxy-3，3-dipheny1propionicacid，whichwassubjected toresolutionwith (S)一4-chlorophenylethylamine，condensationwith4,6一dimethyl一2一methylsulfonylpyrimidineinthe presenceofLiNH2，andthenacidificationby10％ H2SO4withanoverallyeildofabout19 ． KeyWords：ambrisentan；endothelinreceptorantagonist；antihypertensivedrug；synthesis 安贝生坦 (ambrisentan，1)，化学名为 (+)．(2S)． 用如 图 1所示路线制得 1：用 2和氯 乙酸 甲酯 (3) 2一[(4,6．二 甲基嘧啶 ．2．基 )氧基 ]．3．甲氧基 ．3，3． 经 Darzens反应得到 3，3．二苯基 ．2，3．环氧丙酸 甲 二苯丙酸，是美 国Abbott公司研发 的内皮质受 酯 (4)H。4在对 甲苯磺酸作用下经 甲醇醇解得2． 体拈抗剂 ，2007年 6月首次在美国上市，商 品名 羟基 一3一甲氧基 一3，3一二苯基丙酸 甲酯 (5) 。5经 Letairis，临床主要用于治疗肺动脉高压 …，具有高 10 氢氧化钠水溶液水解所得 2一羟基 一3一甲氧基 ． 效低毒等优点 。 3，3．二苯丙酸 (6)J，用 ( ．对氯苯乙胺 (7)拆分， 文献 用二苯甲酮 (2)经 Darzens反应 、醇 得 (S)一2一羟基 一3一甲氧基 一3，3．二苯丙酸 ()一对氯 解、亲核取代和水解等反应制得 1的消旋体，总收 苯 乙胺盐 (8)E53。8在氨基锂作用下，与 4，6一二 甲 率约 47 ，再经拆分得到光学活性 的 1，成本较 基 一2一甲磺酰基嘧啶 (9)缩合即可制得 1 ’。本法 高。本研究参考相关文献 ～ 中类似化合物 的制法 ， 将拆分在