顺铂耐药的分子机制及中药干预的研究进展.pdfVIP

第 39卷第 17期 咔圈咔药杂志 VoS1．39，Issue17 2014年 9月 eptember，2014 顺铂耐药的分子机制及 中药干预的研究进展 刘磊 ，卞卡 (1．上海中医药大学 穆拉德 中药现代化研究中心，上海 201203； 2．美国乔治华盛顿大学 生物化学与分子生物学系，华盛顿 20052) [摘要] 顺铂是临床上广泛应用的一线抗癌药物，但顺铂耐药性的产生降低了顺铂的疗效。顺铂是一种细胞周期非特 异性药物，其主要作用靶点是细胞内具有亲核性的蛋白质、DNA和RNA。顺铂耐药机制是多因素的，其中转运蛋白的异常表 达、细胞内解毒作用的增强、DNA修复能力的增加以及细胞凋亡受阻是顺铂耐药的主要机制。中药在肿瘤治疗中具有独特的 优势，中药与顺铂联用能够提高疗效。该文对顺铂耐药的机制和近年来中药与顺铂联合应用的研究进展进行综述。 [关键词] 顺铂；耐药；联合用药；中药 顺铂 (cisplatin，DDP)是临床治疗肿瘤的广谱抗癌药 ，自 引起酵母菌对顺铂的耐药。More等。。运用铜 (CTR1的主要 1978年首次被FDA批准用于治疗膀胱癌和睾丸癌 以来 ，多 配体)进行细胞前处理时，发现细胞不受顺铂影响。另研究 用于肺癌、卵巢癌、头颈癌等其他实体瘤的治疗…。继第一 发现CTR2与 CTR1具有相反的功能，能够将顺铂泵出细胞 代铂类药物顺铂之后 ，相继研发出第二代卡铂和第三代铂类 外而降低顺铂 的细胞毒性…。铜转运 P型三磷酸腺苷 药物奥沙利铂，但顺铂在卵巢癌三期等临床治疗中仍是最主 ATP7A和ATP7B也参与了顺铂的外排和耐药 J，它们都是 要的药物 。由于顺铂在治疗肿瘤的过程中会出现原发性 是铜外排蛋白，与CTR1同属铜转运蛋白家族成员而参与细 耐药和获得性耐药，其中获得性耐药的迅速出现是顺铂化疗 胞内铜代谢平衡。临床研究显示 ATPTB的表达水平对卵巢 失败 的主要原因 。 癌和子宫内膜癌顺铂敏感性有预示作用 [9-10]。 迄今为止，顺铂进入细胞内的机制仍 旧没有完全明确， 参与顺铂耐药具有外排泵作用的蛋白主要还包括：多药 顺铂在血浆及细胞外结构稳定，由于细胞 内的氯离子浓度相 耐药 相 关 蛋 白 2(muhidrugresistance—relatedprotein 2， 对于血浆以及细胞外液偏低，顺铂的氯离子解离后被水分子 MRP2)、P一糖蛋白(P·glycoprotein，P—gP)、肺耐药蛋白(1ungre— 取代而具有亲电子特性 ，易与细胞内亲核物质如谷胱甘肽、 sistanceprotein，LRP)。Yamasaki等””运用免疫组化技术和 金属硫蛋白、蛋氨酸、DNA等结合而形成加合物 。顺铂耐 PR—PCR法等评估了81例食管鳞状细胞癌患者的MRP2表 药是一个多因素、多基因的复杂过程 ，有研究发现：中药与顺 达水平 ，发现MRP2的mRNA表达水平最高时对顺铂耐药性 铂联用能够提高顺铂对肿瘤细胞的增殖毒性作用，诱导细胞 最强，并且利用 RNA技术抑制 MPR2表达能够增强顺铂敏 凋亡从而提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性。 感性。在卵巢癌细胞中，下调LRP能够逆转顺铂耐药，增加 1 顺铂耐药机制 细胞内和细胞核内的顺铂浓度，减少顺铂的外排 。 1．1 顺铂的转运和代谢改变 顺铂的理化性质决定了Jl~,~fl 细胞 内的富含巯 基 的蛋 白如谷胱 甘 肽 (glutathione， 进入细胞和发挥细胞毒性的方式。药物代谢的改变能够引 GSH)和金属硫蛋白