刺囊酸的生物转化与抗HCV进入活性的研究.pdfVIP

刺囊酸的生物转化及抗 HCV 进入活性的研究 王晗，史勇英，王琪，肖苏龙，周德敏* 北京大学医学部 药学院 天然药物及仿生药物国家重点实验室, 北京 100191 作者简介：王晗（1986,10）女，博士研究生，研究方向:生物技术药物、药物化 学。E-mail：aga1026@126.com *周德敏（1966，10-）: 男，博士生导师，研究方向：基于RNA干扰的药物靶标 发现及确证，以病毒进入细胞为靶的新型抗病毒药物研究，基因密码子扩展的蛋 白质标记。E-mail: deminzhou@ 摘要 采用生物转化的方法对齐墩果烷型五环三萜刺囊酸（echinocystic acid, EA ）进行 结构修饰，从而探究其抗 HCV 进入活性的构效关系。实验中，我们选了总状共 头霉 Syncephalastrumracemosum AS 3.264 对 EA 进行结构修饰。分离得到了 4 个 有立体、区域选择的 EA 的修饰产物，反应类型包括羟基化、脱氢、内酯化以及 糖基化。对转化产物进行抗 HCV 活性测试，提示针对 EA 的C-28 位的修饰或许 有助于提高其抗 HCV 进入的活性，同时能减小五环三萜的溶血毒性。 关键词：刺囊酸生物转化抗 HCV 进入 Elucidation of the pharmacophore of echinocystic acid and research on the anti-HCV entry activities of its derivatives Abstract To elucidate the pharmacophore of echinocystic acid (EA), an oleanane-type triterpene displaying substantial inhibitory activity on HCV entry, Syncephalastrumracemosum AS 3.264 was utilized to modify the chemical structure of EA. Fourmetabolites with region- and stereo-selective introduction of hydroxyl, lactone or glycosylation groups at various inert carbon positions were obtained. The anti-HCV entry activity testes indicated that the modification of C-28 site can increase its anti-HCV activity.Further analysis indicated that the hemolytic effect of EA disappeared upon microbial transformation. Keywords: echinocystic acid, microbial transformation, HCV entry inhibitor 三萜类化合物广泛存在于自然界，具有良好的生物活性，被作为抗肿瘤、抗炎、抗糖尿 病等疾病的先导化合物来研究，尤其在抗病毒药物的研究领域，三萜类化合物引起人们越来 越多的重视。羽扇豆烷型五环三萜白桦脂酸显示了良好的抗 HIV 进入并抑制病毒成熟的活 性，bevirimat 是白桦脂酸的衍生物，已经进入临床研究[1,2,3] 。Moronic acid 和 hawthorn acid [4] 属于齐墩果酸型五环三萜，二者也表现出了较好的抗 HIV 活性 。 丙型肝炎病毒（HCV ）感染可导致肝纤维化与肝硬化并最终导致肝癌，目前针对 HCV 的治疗方式主要是采用干扰素和利巴韦林，该治疗方法已经使用近 30 年。直至近年，抗病 毒复制的 telaprevir 和 boceprevir 的出现掀开了丙型肝炎治疗的新篇章[5] 。但是蛋白酶抑制剂 极大地加强了病毒的选择压力，在体内已发现 HCV NS3 蛋白酶有 6 个主要位点[6]、NS5B 聚合酶有