基于片段的药物发现.pdfVIP

·综述· 基于片段的药物发现 东圆珍，冯军书 (中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，上海200040) 摘要：为了增加新药发现、研究的效率，科学家们一直致力于寻找新的药物设计和药物筛选方法。基于片断的药物发现 (FBDD)为药物设计提供了一种新的选择。本文综述FBDD的过程、所采用的技术方法以及目前国外研究的主要成果。 关键词：片段；筛选；药物发现 中图分类号：R918 文献标志码：A 文章编号：1672-9188(2011)08-0488．07 Fragment—baseddrugdiscovery DoNGYuan—zhen．FENGJun Institute StateInstitute 20004DJChina) (ShanghaiofPharmaceuticalIndustry,ChinaofPharmaceuticalIndustry,Shanghai Abstract：Inordertoenhancethe ofnew researchand are fornew efficiencydrug development，scientistslooking on and anewchoicefor approachdrugdesignscreening．Fragment-baseddrugdiscovery(FBDD)providesdrugdesign． Thisreviewdescribesthe thecurrentresearchstatusofFBDD． used，and process，thetechnology Keywords：fragment；screening；drugdiscovery 新药的寻找是一项耗资巨大而效率很低的工 片断的药物发现(FBDD)方法[21在近十几年中不 作。一种新药的成功研发平均需要lO～12年，耗断成熟，雅培等许多制药公司采用该方法成功开发 资5～lO亿美元。为了增加新药发现、研究的效率， 了lO个以上的临床候选药物bJ。 科学家们一直致力于寻找新的药物设计和药物筛选 最早提出FBDD概念并进行相关研究的是 方法。过去的20多年，运用高通量筛选(HTS)和 组合化学等多种新的药物设计方法，成功开发了不 提出，某个类药性分子可以看为两个或多个具有 少新药，如蛋白酶抑制剂等，但是对这些方法的投 生物活性的小分子碎片的叠加。这里所讲的分子 入并未逆转新化合物实体(NCE)不断减少的趋势，碎片是指对某些目标受体具有亲和力的小分子， 所以，寻找新的药物发现方法依然具有非常重要的 其相对分子量为150～250D，非氢原子总数不 意义‘1|。 超过18个。这些小分子碎片可能承继了整个药物 药物分子结构中的多个结构片段具有活性作 分子结构中所包含的潜在生物活性，通过筛选和 用，以不同结构片断组合或者延伸，得到新的药物 优化可得到NCE。 分子，具有一定的可行性。在此基础上开发的基于 过去二十余年很多制药公司采用HTS方法寻 找NCE，但是，无论质量还是数量，巨大的投资 收稿日期：2010．04．17：修回日期：2011—03-21 并未换来满意的NCE开发进展。其原因部分与 作者简介：东圆珍，