巯嘌呤甲基转移酶遗传多态性的研究进展.pdfVIP

。主围丛丛廛丛堑壅查垫!!生§旦箜堑鲞箜墨塑 561 巯嘌呤甲基转移酶遗传多态性的研究进展 胡凤侠1’2 综述普雄明2。 审校 摘要 临床上巯嘌呤类药物应用广泛，但此类药物的血液毒性、肝脏毒性、胰腺炎等不良反应的 发生率较高。研究发现，巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)的遗传多态性与巯嘌呤类药物不良反应的发生密 切相关。在使用巯嘌呤类药物之前对患者进行酶活性测定及基因型分析，可为指导临床个体化、安全 用药提供依据。 关键词巯基嘌呤甲基转移酶； 遗传多态性； 巯嘌呤类药物 2 TPMT多态性的遗传学基础及其基因突变类型 巯嘌呤甲基转移酶(thiopurineS—methyltrans． ferase，TPMT)是一种特异性催化杂环类和芳香类化合 Ida，TPMT基 TPMT基因位于6p22．3，基因全长34 物的巯基甲基化反应的细胞内酶，是硫唑嘌呤 因编码区有9个内含子和10个外显子，其中外显子 1，2和3，4的一部分核苷酸序列并不编码氨基酸，可 (能A)、6一巯基嘌呤(6一MP)、6一硫鸟嘌呤(6一TG) 等巯嘌呤类药物代谢的关键酶。TPMT具有活性和遗读框长度为735 bp。有一个M假基因，位于 传多态性，且其活性和遗传多态性与巯嘌呤类药物的 疗效及毒副作用密切相关，因此国外一些医疗中心对 密切相关。11PMT基因的多态性主要取决于编码区的 使用巯嘌呤类药物的患者进行TPMT活性及基因型 检测，以提高药效，避免严重不良反应。1 1 TPMT与巯嘌呤类药物的代谢 在的单个核苷酸变异，是一个具有高度稳定性的遗传 巯嘌呤类药物体内代谢过程复杂，其中硫唑嘌呤 标志。一般认为SNPs在人群中出现的频率应大于 为一前体药物，首先在肝脏内经谷胱甘肽转移酶 0．3％。 TPMT活性缺乏为常染色体共显性遗传，由 (GST)代谢为6一MP，而6一MP没有内在的生物活 TPMT的两个等位基因控制。TPMT酶活性的降低或 性，只有代谢为6一鸟嘌呤核苷酸(6一TGN)之后才具 有活性。体内的6一MP主要有3条竞争性代谢途径：缺乏与其等位基因的突变密切相关，在TPMT基因的 编码区有多种点突变，这些突变构成了TPMT遗传多 (1)由TPMT代谢为无活性的6一甲巯基嘌呤(6一 态性的分子基础。迄今已发现20个与TPMT活性下 MMP)；(2)由黄嘌呤氧化酶(XO)代谢为6一硫尿酸 降的变异等位基因，分别以TPMT*2～18命名，决定 (TUA)；(3)由次黄嘌呤一鸟嘌呤磷酸核糖转移酶代 酶的高活性的等位基因TPMT*1为野生型等位基因， 谢为巯基次黄嘌呤单磷酸盐(啊MP)，再经过一系列的 有中度活性的为杂合子，低酶活性的为突变基因的纯 酶反应代谢为6一TGN。本途径为巯嘌呤类药物的活 合子。发生频率较高的突变等位基因TPMT*2和 化过程，该类药物产生细胞毒性主要是由于该途径所 产生的6一TGN整合到细胞DNA或RNA中，生成无 功能的核苷酸及核酸，阻碍DNA，RNA以及蛋白质的 *7，*8，*10，虽在个别病例中发现，但它们是否与 合成所致。临床研究表明，6一TGN在细胞内的蓄积删活性降