医药级聚山梨酯80质量分析与对策.docVIP

医药级聚山梨酯80的质量分析与对策 李岿，孔凡志，仲崇利 （辽宁奥克医药辅料有限公司, 辽阳111003） 中图分类号：R921.2 文献标识码：A 文章编号： Quality Analysis and Measures of Pharmaceutical Grade Polysorbate 80 Li Kui, Kong Fanzhi, Zhong Chongli (Liaoning Oxiranano Material Co.,Ltd., liaoyang 111003) 聚山梨酯 80（polysorbate 80）又名吐温80（tween 80），化学名聚氧乙烯（20）山梨醇酐单油酸酯，相对平均分子质量1309. 68，以失水山梨醇为骨架，侧链连接具有亲水特性的3个氧乙烯链、1个具有亲脂特性的脂肪链。由于环氧乙烷链段的亲水性，决定了聚山梨酯 80具有较大的HLB值（15.0），外观为淡黄色至橙黄色的黏稠液体，味微苦略涩，相对密度 1.06 ～ 1.09。聚山梨酯 80属于两亲型非离子表面活性剂，能与水、甲醇、乙醇、三氯甲烷、乙酸乙酯相混溶，在矿物油中极微溶解，其临界胶束浓度(CMC) 14 mg·L-1( 0.0014%)。制备过程是由山梨醇经失水环合并与油酸酯化制得中间体（司盘80）， 再以司盘80为起始剂与环氧乙烷加成聚合而得。聚山梨酯 80由于具有较强的亲水性和在化学上的不解离性，对强电解质有显著的抵抗力，能与许多药物配伍，并且毒性和溶血作用低微［1］，被广泛应用于药物制剂，可作为药物的增溶剂、稳定剂、乳化剂、分散剂等，主要以辅料形式用于注射剂、片剂，乳膏剂、消毒液、栓剂、滴剂和膜剂等，具体药物的应用事例已有文献报道［2］。 1 产品质量与标准分析 近年来临床上含聚山梨酯 80的注射剂多有不良反应发生，如依托泊苷注射液、多西紫杉醇注射液和鱼腥草注射液等事件，许多研究指出聚山梨酯 80是引起不良反应的主要原因之一，认为聚山梨酯 80是一种广泛使用的能引起严重非免疫类过敏反应的增溶剂［3-4］，究其根源，与药用辅料生产厂家生产技术水平、产品质量和等级标准的制定都息息相关。聚山梨酯 80经常作为增溶剂加入到注射剂中，注射剂直接注射体内进入血液循环系统，相对于口服、外用等其他剂型，注射剂中采用的辅料应具有更高的安全性。辅料的生产、使用等各环节需国家强制性监督与严格控制，相应的法律法规与质量标准的制定也尤为重要。 1.1 产品组成分析 聚山梨酯 80制备周期长，结构复杂，尤其是要制备合格医药级产品，更为困难。主要原料采用油酸、山梨醇和环氧乙烷，并且都是从工业原料开始，尤其油酸成分复杂，含有多种脂肪酸，同山梨醇酐酯化后可以得到多种脂肪酸酯的混合物。山梨醇失水成酐可以得到1，4失水山梨醇、1，5失水山梨醇和1,4/3，6二失水山梨醇三种醇酐，酯化后对应得到三种不同结构酯化物，实际上司盘80就是由上述多种酯类混合物组成，再把这些混合物同环氧乙烷进行乙氧基化就更为复杂，尤其是乙氧基化过程也是由一系列不同分子量分布的加成物组成，理论上聚山梨酯 80可能存在的化合物的种类包括聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧乙烯异山梨醇酐、聚氧乙烯山梨醇酐一油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐二油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐四油酸酯、聚氧乙烯异山梨醇酐一油酸酯、聚氧乙烯异山梨醇酐二油酸酯。此外，环氧乙烷自身可聚合为聚乙二醇后再与油酸反应还可能产生聚乙二醇一油酸酯和聚乙二醇二油酸酯，副产物聚乙二醇和二氧六环，原料环氧乙烷痕量的残存，以及醚化过程，酯化过程和乙氧基化过程使用各种催化剂的微量残存，要对上述产生的极其复杂的混合物和副产物进行分析定量是很困难的，但必须对可能产生的有毒有害化合物进行严格限制，保证有效成分的纯度，充分发挥聚山梨酯 80的性能，以避免对人体带来的种种不安全的因素。 1.2 药典标准分析 规范和制定严格的药用辅料标准是极其重要的，从各国药典收载的质量标准看，尚无合适的含量测定方法，而只能利用其常规的理化指标加以控制。聚山梨酯 80已收入多国药典，包括中国药典（CP）、欧洲药典（EP）、英国药典（BP）美国药典（USP）日本药局方（JP）。2010年版中国药典总体来说较前几有了巨大的进步淡黄色稠液体~60 45~55 羟值 65~80 65~80 碘值 18~24