以生物合成为基础的代谢工程和组合生物合成.pdfVIP

中国生物工程杂志china Biotechnolo影，2005，25(1)：l～5 以生物合成为基础的代谢工程和组合生物合成 刘 文“ 唐功利 (中国科学院上海有机化学研究所生命有机国家重点实验室上海200032) 摘要代谢工程和组合生物合成在筛选和发展新型药物方面日益成为生物、化学和医药界关注 的重点。基于聚酮和聚肽类天然产物的独特化学结构和良好生物活性，研究它们的生物合成机 制，将为合理化遗传修饰生物合成途径获得结构类似物提供遗传和生物化学的基础，实现利用现 代生物学和化学的技术手段在微生物体内进行药物开发的目的。 关键词 生物合成代谢工程组合生物合成 包括抗生素在内、具有生物活性的天然产物， 基因和抗性基因在内，通常特征性地成簇分布于微 在过去几十年里一直是人类治疗疾病的主要药物， 生物染色体的某一区域№]。生物合成基因的连锁 以天然化合物为基础研制和开发新药也是生物、化 分布便于整体调控和协同表达，这一普遍规律成为 学和医药界长期关注的重点领域。据统计，虽然天 克隆天然化合物完整生物合成基因簇的策略基础。 然化合物在整个已知化合物中的比重很小(1％)， 尽管如何从高达9№p的基因组(产生抗生素的放 但由天然化合物及其类似物发展成为药物的比例 线菌基因组的平均大小)中克隆目标基因簇仍然是 J。由于大部分天然化 一个挑战，随着生物技术的飞速发展，这已不再是 却超过35％，而且逐年上升u 合物的结构十分复杂，采用化学方法大量合成这些 代谢工程和组合生物合成的主要困难。本文从代 化合物的实际应用价值非常有限怛1；同时，运用传 谢工程和组合生物合成的生化基础——天然产物 统方法从自然界中筛选新型天然产物变得越来越 的生物合成方面，阐述这一领域的研究进展。 困难，不能满足各种传统和新近出现的疾病治疗需 天然产物在结构上的多样性是生物活性多样 求[3]。长期以来，科学家们一直期望通过对天然产 化的基础，而化合物结构多样性的产生则来源于生 物代谢途径的遗传控制来合成新型复杂化合物，并 物合成机制的多样化，即催化这些天然产物合成的 采用微生物发酵的方式达到大量生产的目的：一方 酶催化反应的不同。从生物合成机理上讲，由PKS 面特异性地对天然产物的生物合成途径进行合理 和NRPs催化合成的聚酮和聚肽类化合物是天然 修饰来获得基因重组菌株，生物合成所需要的复杂 产物中非常有特色的一大类，它们中的许多化合物 天然产物及其类似物Ho；另一方面，从基因水平对 具有良好的生物活性，在临床和其它方面具有十分 天然产物的生物合成途径进行重组，建立结构复杂 重要的用途。由于这些天然产物生物活性显著，结 的天然产物类似物库，以利于从中发现和发展更具 构复杂而独特，对于它们生物合成机制的研究成为 应用价值的药物∞1。 目前代谢工程和组合生物合成研究关注的热点。 近年来，国际上针对天然产物的代谢工程和组 1聚酮类化合物的生物合成机制及代谢工 合生物合成取得了显著进展，二者的成功运用，关 程和组合生物合成 键在于利用DNA重组技术对催化新型化学结构的 聚酮类化合物是以小分子羧酸为前体、由聚酮 蛋白酶编码基因进行遗传操作。研究发现，参与复 合成酶髑催化合成的一类天然产物。目前发现 杂天然产物生物合成的基因，包括结构基因、调节 收稿日期：2004J09．02修回日期：2004一ll—17 形式存在的多功能酶，每一模块含有一套独特的、 *电子信箱：wliu@Illail．s