河豚毒素与其镇痛活性研究.pdfVIP

河豚毒素及其镇痛活性研究 林文翰 付宏征 李军 北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室，100083jL京 属全氢化氨基喹唑啉类化台物。I9世纪就有人将之用于麻风病，50年代前后，“水 煎剂”型的所谓【成药】已用作镇痛、镇静、镇惊。 p HH麓瓠 1．河豚毒素与治疗作用有关的主要药效学 采用热刺激法(大鼠甩尾、小鼠热板)和化学刺激法(大鼠甲醛致痛、小鼠 扭体)测定了河豚毒素的镇痛效应并以消炎止痛药阿司匹林和麻醉镇痛药哌替啶、 吗啡人微言轻阳性对照。实验结果表明：河豚毒素的镇痛效果确实，其小鼠扭体法 和热板法的镇痛强度均大大超过阿司匹林和哌替啶，大鼠甲醛法的镇痛强度大于吗 啡。以小鼠扭体法测定河豚毒素的镇痛作用时一效关系，结果表明：S．C给河豚毒 素后15min开始起效，起效后lh达高峰，镇痛作用持续约5h，其镇痛作用时间明显 比阿司匹林长。 2．河豚毒素的一般药理研究 用IDC．I型多用生理电信号实十分析仪。分别测定了河豚毒素的三个剂量组 u (2．5、5,0、7．5 g／kg)肌肉注射对大鼠心电、血压及呼吸参数的影响。结果表 明，7．5ug／kg剂量组大鼠在给药30-60’，血压下降，心率减慢，QT问期和T波期间 延长，这些变化在给药后90、开始恢复，120’基本恢复正常。2．5、5．0ug／kg剂量组 小鼠给药后15、自发活动减少，90’开始’恢复正常，其余剂量组动物未观察到自发活 动明显变化。 3河豚毒素的动物急性毒性 河豚毒素对动物一次注射后，观察7天，测得该药对鼠的静脉毒性LD。为17．25 ug／kg(14．55—20．45)，对大鼠的皮下毒’I牛LD，。为15．82ug／kg(8．96·27．95)。主要毒症状有 注射后1．2分钟动物表现安静、行动缓慢、5—10分钟，后肢低步态及扭体样动作。 并有呼吸减慢，静脉注射的动物死得较快．死前有惊厥。皮下和肌肉注射的动物比 静脉注射的死得慢，低剂量时惊劂不明显，安静地死去。 4 河豚毒素的动物长期毒性 用全氨啉连续给大鼠和狗肌肉注射3个月，给药后的外观症状随剂量高低而有 差异，大鼠高剂量(10 ug／kg)组和中剂量(5ug／kg)组部分动物给药1个月左右 出现兴奋，相互打架、少数高剂量组动物流涎，2个月左右高剂量组动物肌肉发软， 易抓获。高剂量组、中剂量组和部分低剂量组动的狗在给药后2．3分钟出现流涎、 流泪，流涎的严重程度与药物的剂量有关，高剂量组和中剂量组在给药后或正在给 药时就有呕吐，给药1周左右，动物在尚未给药或正在给药时就有流涎、流泪出现。 上述症状和现象说明全氨啉是作用于中枢的。低剂量组大鼠和部分低剂量狗未见明 显外观症状。给药1个月后大鼠高剂量组出现个别动物死亡，在整个给药期间高剂 量组有5／20动物死亡，中剂量组有1／120动物死亡，低剂量组大鼠和所有实验狗未 出现死亡。死亡的主要原因是呼吸抵制。存活动物的血液学、血液生化、尿常规及 0．05)。死亡动物的病理组织学检查发 心电图测定与对照组动物无明显差异(P 现肺有明显的出血，水肿并有大量白细胞存在，细支气管高度收缩．说明是由于呼 吸困难而死。存活动物的病理组织学检查未发现与药物有关的器质性病变。停药后。 药物反应如流涎、流泪和呕吐均在2．5天内消失，说明该药物反应是可逆的。 5 河豚毒素的局部用药毒性 采用肌肉注射方法给家兔注射全氨啉，所用剂量分别人用剂量的1、3、5倍，给 药时问分别为l同和7同，然后在注射局部各取皮肤和肌肉2-3块进行病理检查。结 果表明?注射部位的皮肤和肌肉有出血和水肿，部分动物细胞增生，未见组织坏死。 注射7天的比注射l天的更为严重。给药3天后各组动物注射局部皮肤出现硬结和肉 眼可见的皮下出血。这些变化在阴性对照中也存在，只是略轻些。提示以上所见的 改变可能为多次固定在一个部位注射造成的机械刺激。 6 河豚毒素的致突变实验 为了解河豚毒素的致突变性效应，采用Ames试验，CHL细胞体外染色体畸变 试验，小鼠骨髓微核试验进行检测，结果表明：不论加微粒体酶．Ames试验阴性； CHL细胞体外染色体畸变试验阴性；小