计算机辅助设计HER2%2fneu酪氨酸激酶小分子抑制剂与其生物活性研究.pdfVIP

屏障，肿瘤发生转移时，需要肿瘤细胞表面的一种基质金属蛋白酶(matr．Ⅸmetalhm． teinases，hn伊)对相邻组织细胞外基质的降解作用，才可能穿透组织细胞的基底膜和血管 到达较远的组织部位。另外，任何一种实体瘤的生长，均要经历无血管期和有血管期，一 旦血管长人，瘤体就能在短时期内以惊人的速度增长。在肿瘤细胞对正常组织的侵袭、转 移和血管形成过程中，细胞表面的加皿充当了重要角色。因此抑制了肿瘤细胞表面的 这些酶系就可以有效的阻止肿瘤的生长和转移。目前，MMP已成为人们设计抗癌药物 的一个新的重要靶点。 由于基质金属蛋白酶种类繁多，有许多亚型，再加上种属之间的差异，所以对其三维 结构的认识还不很确切；对于其抑制剂的研究大多是以其天然的作用底物为先导化合物， 设计合成了一系列具有不同活性的合成抑制剂。这些化台物的结构中太多含有羟基、氨 基、羰基，甚至是巯基、肟基等富电子基团，这些基团均能与An伊活性中心的锌离子发生 螫合，形成复合物，从而抑制了^o口对细胞膜基质的降解。 本研究以该思路为指导思想，设计合成了八个新型的基质金属蛋白酶抑制剂，并分别 进行了体内、外药效学实验评价和构效关系研究。体外试验表明，在模拟机体生理pH状 态下，化合物Ⅵ、Ⅸ、X、Ⅻ具有较强的螯合金属锌离子的能力；体内动物试验证实，化合物 Ⅵ、Ⅸ、Ⅻ对肉瘤s180具有较强的抑制活性，其中化合物Ⅵ的抑瘤率达到37．98％。所 有化合物均能不同程度地提高机体的免疫活性，增加小鼠巨噬细胞的吞噬功能，与对照组 比较具有显著性差异(PO．01)。以上实验结果表明，化合物的体内、外活性基本～致。 化合物X的构效关系研究表明，其脂水分配系数(C109P)不佳，只有0．15，所以服用进人 体内后较难透过各种组织屏障到达作用部位，因而在体内动物试验中作用不显著。其他 的几个化合物也都有不同程度地抑制肿瘤细胞生长的活性。 通过以上实验，我们筛选出了两个活性较强、结构全新的基质金属蛋白酶抑制剂，将 进行创新性抗癌药物的研究开发。 计算机辅助设计HER2／neu酪氨酸激酶 小分子抑制剂及其生物活性研究 朱幸峰2 曹益新1刘宗潮1持大傻2 (1．中山医科大学肿瘤防治中心肿瘤研究所广州510060； 2．美国乔治城大学k粕b砌癌症中心结构生物学与抗癌药物研究实验室美国华盛顿特区20007) 目的：用计算机辅助设计法寻找HER2／neu受体酪氨酸激酶小分子抑制剂。 结构；根据HER2／neu酪氨酸激酶p胛结合区的空间结构，搜索数据库，找出候选化合 物；用w猷em blot方法检测化台物对}Ⅱ璁2／neu受体酪氨酸激酶磷酸化的影响和基因 的表达；M兀1法检测细胞增殖抑制作用。流式细胞仪分析细胞周期的变化。 结果：以胰岛素受体酪氨酸激酶、FGFRl受体酪氨酸激酶和Src酪氨酸激酶(模板蛋 -439· 酸激酶结构模型，3D数据库的搜索，获得潜在HER2／neu酪氨酸激酶抑制剂化合物，经筛 m(T有抑制作用，随浓度的增加抑制作用也增强，呈现浓度依赖性；而对总的MAPK和 的上调和qclinDl下调。 结论：基于}Ⅱ璁2／heu的结构设计，筛选出对Ⅲ王i2／neu酪氨酸激酶有明显选择性抑 停止于G1期，更易于抑制陋R2过度表达的肿瘤细胞生长。 440·