以信息处理为基础的生物过程检测和控制--试论发酵工程研究的技术进展和展望.pdfVIP

以信息处理为基础的生物过程检测与控制 — 试论发酵工程研究的技术进展与展望 张嗣 良 (华东理工大学生物工程学院 上海 200237) 发酵工程这一古老而又前沿的技术领域始终与人类社会发展息息相关，当前无论是抗生 素和氨基酸等药物或化学品的生产，还是由重组菌生产高附加值的生物药品，都离不开微生 物发酵，涉及到医药工业、轻工业、食品工业、化学工业、农林渔牧业和环境保护。此外， 当前特别重要的是随着煤、石油等能源的耗竭以及环境保护的急需，如果没有基于科技进步 的大力开发，能源和资源将难以支撑人类社会进一步发展的目标。总之，传统的粗放型经济 增长方式必定走到尽头，未来的发展必须走新型工业化道路，走资源节约型、环境友好型的 道路，对我国更是如此。 发酵工程就是解决上述问题的重要途径，由此可见，研究发酵过程的技术进展对发展我 国国民经济具有极其重要的深远意义，我们必须从战略高度和长远目标密切注意发酵工程的 技术进展，建立有关发酵工程的技术平台，为实现可再生资源的高效转化和清洁生产而 努力。 一、经典的以动力学为基础的工程学的局限性 发酵工程作为产业化生产的工业应用，核心的问题就是高效的菌种和过程优化。随着早 期科学技术的发展，特别是生物技术与化学工程研究相结合，形成了以宏观动力学为基础的 经典工程学，和以化学计量学和热力学研究为基础的经典的发酵工程生物学。但是由于过程 数据采集的困难和过程酶学研究的困难，采用的是最佳工艺控制点为依据的静态操作方法， 缺乏代谢流变化的实时分析，这对活体细胞的发酵调控来说显然存在很多问题，以动力学为 特征的环境操作参数的检测与控制并不能真正代表生物过程复杂系统的生物反应过程。 二、发酵过程宏观代谢流的分析与研究 众所周知，发酵过程产品实质上是细胞代谢的产物，离开了细胞代谢过程研究就很难涉 及本质。但是当基质进人细胞要经过 1000多步胞内反应才能转化为代谢产物和细胞成分， 我们不可能对这些反应进行一一定量的计算，于是采用化学计量学和热力学研究方法进行生 物反应分析，正如前述，这种方法是以反应起点和终点研究为特征的宏观综合方法，相对于 发酵过程变化来说，是一个缺乏实时性的静态方法。 为此，有人提出了发酵过程宏观代谢流的分析与研究问题，也就是把发酵过程检测到的 参数处理成能反映细胞过程代谢流为特征的参数，然后研究这些参数的过程变化特性，并进 一步与其他参数 (包括各种代谢流参数和环境条件参数等)进行相关分析。这种方法强调了 以代谢流检测与控制为核心，并且过程检测是连续进行，具有过程动态响应特点。在数据处 理上着重在非数学模型的数据驱动型方法，抓住过程参数相关特性，为发酵过程控制和优化 提供了重要线索。根据这些特征线索，我们就有可能解释发酵过程的一些现象，把各种实验 室研究或研究文献结合起来;也有可能提供了一种新的情况，有待于我们进一步研究。但由 6 于以代谢流检测与控制为核心较以前更符合发酵产品的生产特点，因此在实际过程中实施时 取得了较大进步。 三、生物反应器的多尺度观点与分析 发酵过程的细胞反应实质上都是在生物反应器装置中进行，影响发酵过程产品生产的有 时发生在反应器的设计和操作上，由此而形成的诸如供氧、剪切或基质供应等问题。而且细 胞内基因特性与转录表述等表型特性也对发酵过程产生影响，因此发酵过程操作与优化不仅 仅是细胞内的代谢问题。这种影响是在不同空间和时间尺寸上发生的，为此，我们提出了发 酵过程多尺度的网络结构的复杂系统问题研究，认为以活细胞为主体的细胞大规模培养的生 物反应器过程，有分子尺度的基因的表达及调控，翻译及翻译后修饰;细胞尺度的细胞代谢 调控问题 (合成代谢、分解代谢、次级代谢及其相互关系);反应器工程介尺度的化学工程 三传 (动量、质量、热量)问题。存在着生命所特有的信息流、物质流、能量流或者代谢流 的变化，是不同尺度的网络状态。 作为工业化生产，微生物在基因的产品表达或细胞代谢产物只有在生物反应器中大规模 进行才能实施，而细胞内生物反应的微观反应条件的改变又只能通过反应器的设备尺寸的调 整或操作条件的改变才能实现。与所有的过程工业一样，多结构层次的复杂体系最主要的特 征就是具有 “变化着的结构”，随着尺度变化，导致反应系统内部结构的复杂变化和物质转 化行为的剧变，因此，这种设备尺寸的调整或操作条件的变化会产生不同的结果，是一个极 端复杂