华法林临床应用探究进展.pdfVIP

2008 第十一次全国瞄床药理学学术大会 Th●11thNational ofGl|nlC4d ◎ Congn培s P№rmIcoIo甜 华法林临床应用研究进展 刘红谢爽 贾友宏李一石 中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院 卫生部心血管药物临床研究重点实验室北京市，100037 通讯作者：李一石E·mail．．1iyishi@public3．bta．net．cn 口服抗凝药华法林在心脏瓣膜病、心房颤动、深 mg／day；而携带VKORCl—1639AA组，剂量为1．76 静脉血栓等心血管疾病的治疗中都有着广泛的应 ±0．57 VKORCl 用，可减少血栓栓塞事件和降低病死率。但是华法 A／A组，剂景为2．7±0．2mg／day；A／B组 林有着严格的治疗窗，剂量不足难以达预期抗凝疗 的剂量为4．9±0．2mg／day；B／B组的剂量为6．2± 效，而剂量过大则可引起出血等。因此临床上如何 0．3mg／day。第二，包括中国、韩国、美国等国家在 合理使用华法林已经成为一个难题。已知有多种因 近两年发表的多篇文献中已经公布了应用多元回归 素影响华法林的剂量，如年龄、性别、种族、体表面 方法建立的预测华法林稳定剂量的模型，模型中所 积、饮食等，但是这些因素不足以完全解释华法林的 涉及的因素主要有CYP2C9基因、VKORCl基因、 用药剂量的差异，随着分子生物学的快速发展，已发 年龄、体重、性别，有的模型中则引入了药物的相互 现影响华法林代谢和药效的基因的多态性可影响华 作用、饮食、种族以及其它与华法林代谢相关基因的 法林的抗凝效果。如华法林抗凝治疗的主要活性异 影响。模型对华法林剂量的解释程度从50—70％ 2C9 构体S-华法林的代谢是通过细胞色素P450 不等。这些模型为实现华法林的个体化用药向前迈 (CYP2C9)完成。华法林作用的靶点维生素K环氧进了一大步。第三，将模型应用于临床，预测患者的 化物还原酶(VKORCl)是维生素K循环中的关键稳定服药剂量，即药物遗传学学指导下给药模式 酶，而维生素K是凝血因子II、VII、IX、X以及蛋白(Pharmacogenetic—guideddosing，PGD)，和临床上常 C、S和z活化的辅因子。两基因的SNP位点均可规标准给药方法(standarddosing，SD)相比较，在患 影响患者服用华法林的剂量。 者初始给药后剂量调整次数、超过INR治疗窗的患 近两年来，有关影响华法林药效、药代动力学的 者比例、在第5天和第8天到达INR治疗窗、用药安 基因多态性与临床上患者服用华法林的稳定剂量之 全性方面，PGD模式优于SD模式，但无统计学意 间的研究性文献不断涌现，获得了大量有关基因多 义。第四，在华法林抗凝作用初期，VKORCl基因明 态性指导临床用药的数据：第一，目前研究集中在 显地影响最初的2周治疗，而CYP2C9基因的影响 VKORCl和CYP2C9基因上，VKORCI基因有5种 较弱。患者携带一个或两个VKORCl单体型组A， 单体型可反应患者服用华法林剂量的差异，并将这 和非A单体型组的患者相比，到达INR治疗窗和 5种单体