肝纤维化的研究发展的问题.pdfVIP

第八届全国肝脏疾病临床学术大会 肝纤维化研究发展的问题 上海中医药大学(201203) 刘平 在发达国家，45％的死亡病例与各种组织的纤维化病变有关“1，提示纤维化研究意义重大。随着纤维化研 究的不断深入，目前对肝纤维化的进展和逆转的复杂机制已有较为深入的理解Ⅲ。肝星状细胞的活化是其核心 环节，同时对细胞外基质生成细胞来源的认识也有了新的进展。此外，趋化因子、脂肪因子、神经内分泌、血 免疫及基因的异常表达对调节星状细胞和肌成纤维细胞发挥调控作用。 由于抗病毒治疗乙型和丙型肝炎研究的进展，肝纤维化的可逆转陛已成为共识。目前，对于肝纤维化的治 疗提出了较为明确的途径及发展方向。包括病因治疗以减轻原发病，减轻组织损伤及促进损伤内皮的修复，如 应用内皮保护剂和抗炎物质，调控炎性细胞；抑制肌成纤维细胞的增殖、收缩以及促进其凋亡或衰老，抑制血 管生成；拮抗促肝纤维化形成的细胞因子及其信号转导，拮抗基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)等。肝 纤维化逆转在病理上的表现即是胶原纤维结缔组织的降解，而胶原降解的关键是基质金属蛋白酶(MMPs)和 TIMP之间的平衡。但瘢痕组织越密越不易逆转，因为存在越来越多的非细胞物质和化学交联。促使活化的肝 星状细胞凋亡或衰老，或恢复到静止状态是多数研究者关注的焦点。但迄今，尚无直接*t-x寸纤维结缔组织增生 这一纤维化病理变化的生物药或化学药问世。其难点在于纤维化乃是一典型的多基因、多表型的复杂性病变， 单一靶点的治疗药物不但难以取得理想效果，而且可能会影响正常组织的生理代谢而产生明显的不良反应。因而， 探求确有抗肝纤维化治疗效果而又无明显不良反应的药物是国际上关注的难点问题。 另外，目前乙型或丙型肝炎的抗病毒疗法尚存在一些难题有待进一步攻克，尽管较多学者大力倡导开展联 合疗法的研究，但近期内似乎难有突破陛进展，还不能解决诸多患者肝纤维化进展的问题。临床上经常会发现 部分病例周围血液中HBVDNA检测一直是阴性，亦无明确的诱发肝纤维化的其他因素，但最终仍发展为肝硬化。 鉴于目前慢性乙型肝炎的治疗尚无法清除HBV的情况下，其治疗的目标仍是定位在抑制其病理进展，阻止其 向肝硬化的发展以及肝癌的发生。因而，对于我国为数众多的慢陛乙型肝炎患者，除了抑制病毒复制外，抗肝 纤维化治疗是不可忽视的的重要问题，对降低慢陛乙型肝炎的病死率同样具有重大的意义。 近20余年来，我国传统中医药在抗肝纤维化治疗中的研究已显示出其明显的优势特色，已有扶正化瘀胶囊、 复方鳖甲软肝片等新型中成药在临床广泛应用。但也面临如何走出国门，得到业界认同的诸多问题。其中“疗 效评价”是最为关键的问题，尽管已有多中心、随机盲法对照、治疗前后二次肝活检组织学评价‘删，但由于观 察病例及规模不是很大，尚缺乏足够的影响力。 目前，针对国际上纤维化研究的发展趋势，如何确立我们的目标定位，充分发挥我国中医药的特色优势， 推动我国在肝纤维化治疗领域真正走世界的前列，应该成为我国肝病学界共同关注的重要问题。当前，对于慢 性乙型肝炎纤维化患者在抗病毒治疗的基础上，联合中医药抗肝纤维化，对提高肝纤维化治疗效果，阻止其向 肝硬化的发展是一条切合我国实际的有效途径。目前，中药复方物质成分的复杂性已不是影响其走向世界的问题， 重在其制剂的稳定性与质量的可控性。而临床疗效的评价则是其首要的关键问题。 当然，我们应该看到，目前国际匕对肝纤维化的疗效评价尚未达成共识，肝活检组织学作为疗效评价的“金 指标”也因有其一定的局限性而存有争议或受到“质疑”。作为科学研究，存有争议是正常现象，问题的解决 有一个渐进的过程。在当前的情况下，探索替代肝活检组织学评价的更完善的评价方法是必须的，但在短时期 内却是难以实现。因而，目前重要的问题是要有严谨的临床设计及实施方案，采用多中心、随机盲法对照开展 较大样本的临床试验，以肝活检组织学(病理学专家盲法读片判断)联合纤维化血清学指标(制定严格的试验 质量控制标准，统一检测试剂并在标准化实验室检测)进行综合评价仍是明确临床疗效、获得国际学术界认同 专题报告 的可行的评价方法。 在疗效明确的基础上，进一步开展效应物质基础及作用机制的分析研究，这是中医药自身特点所确立的研 究路径。一方面，通过效应物质基础的研究，可以建立效应相关复方质量控