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死亡受体介导的细胞凋亡和病理性瘢痕关系的研究进展 上海交通大学医学院附属第九人民医院整形外科(200003)丁先超王丹茹钱云良 瘢痕是创伤修复的必然产物，但创面的过度修复会形成增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，造成局部畸形或引起 不同程度的功能障碍。近年来发现，细胞凋亡与增生性瘢痕、瘢痕疙瘩的形成有密切关系。早期研究认为 细胞凋亡在肉芽组织向瘢痕转化的机制中起重要作用。Messadi等研究证实，与正常皮肤组织相比，瘢痕疙 瘩成纤维细胞凋亡相关基因呈现低表达。MoulinV等发现，增生性瘢痕对凋亡诱导因子有显著的抵抗性。 研究细胞凋亡与病理性瘢痕形成之间的关系正逐步得到研究者的重视。 细胞凋亡是单一性和多样性的统一体，后者实际上即为凋亡信号转导通路的多样性。细胞凋亡最主要 这些受体的一个共同的特性是它们的胞浆区都有一个转导细胞凋亡所必需的一段高度同源的氨基酸序列， 称作“死亡区”(deathdo—main，肋)。目前对于死亡受体所介导的细胞凋亡信号转导路径可简述为：当 B。NF—K 族的作用使细胞发生凋亡。TRADD也可与TRAF2连接，激活核转录因子NF—KB的激活可阻止TNF介导 B的激活。DR4和DR5介导的凋亡通路 以通过FADD和TRADD的激活传导凋亡信号，最终表现为caspase和NF—K 亦表现为FADD和NF-KB的激活。但是FADD通路占明显优势，以致NF—KB的激活不易检测到。DR6介导的凋亡 B通路仍然被激活。在死亡受体介导的细胞凋亡信号传 途径有其特殊性，它不依赖FADD的激活，同时NF—K 果进行综述。 1 Fas与瘢痕成纤维细胞凋亡 分离了Fas 正常皮肤和病理性瘢痕中都有分布。它在调控细胞增殖和凋亡中所起的重要作用在众多研究领域中已得到 广泛的重视。LiY等发现：Fas系统在心肌梗死后静脉重建中起主要作用。而且Fas介导的凋亡还被认为是 384 对Fas介导的细胞凋亡存在抵抗作用，并且这种抵抗可被自分泌的TGF一13所平衡。鲁峰等的研究发现，瘢痕 疙瘩成纤维细胞Fas基因编码胞浆区死亡域等存在突变，从而影响瘢痕疙瘩成纤维细胞的正常凋亡。于是， 在抵抗的原因。而Fas基因为什么会发生突变则有待深入研究。 2 TNF与瘢痕成纤维细胞凋亡 更是研究的热点。TNF具有多种生物学功能：能调节正常和炎症情况下机体内环境的稳定；对于感染性疾病， TNF的作用具有双重性。近年来，随着创伤与修复研究的深入，人们对TNF在创伤愈合及瘢痕形成中的作用 进行了研究。结果表明：TNF在增生性瘢痕组织中的表达明显少于正常瘢痕组织。在离体实验中．TNF抑制 成纤维细胞胶原蛋白基因的转录和蛋白的合成，同时可以引起胶原酶基因转录的显著增加，因而TNF在组织 达，结果表明：其与正常瘢痕相比较TNF—a的表达明显减少。章建林等采用RT-PCR技术检测不同时期增生 性瘢痕成纤维细胞中TNF—a 的研究表明：在瘢痕形成过程中，TNF—a能向下调控胶原蛋白的合成，从而抑制瘢痕的形成。何威用体外 成纤维细胞培养技术也得到与Boyce--样的结果。还有学者的研究表明：TNF可以直接抑制纤维粘连蛋白的 产生，增加成纤维细胞胶原酶和蛋白多糖酶类的活性，从而间接地引起胶原蛋白和氨基已糖的降解。冯传 波等u副发现，TNF—Q对增生性瘢痕和正常皮肤的成纤维细胞有着不同的作同：低浓度TNF-Q就可使正常成 纤维细胞活性增加，而低浓度TNF_a对增生性瘢痕成纤维细胞活性无明显作用，只有在高浓度时表现为抑 制作用。瘢痕组织中TNF～Q表达为何减少，增生性瘢痕对TNF—Q为什么不敏感?还有待进一步研究。 3 TRADD与瘢痕成纤维细胞凋亡 除了TNF之外，TNF介导的信号转导通路中的一些重要蛋白亦引起研究人员足够的认识。 1995年Hsu 111个氨基酸的死亡域(death 因含有5个外显子，位于人染色体的16q22，人鼠的蛋白有75％的同源性。1995年HsuH等发现TRADD的 身聚合，并通过TRADD的死亡域与TNFRI相互作用，刺激细胞的凋亡和N卜K 偶联因子2(TNFreceptor—associated 酸与前者相连并导致NF～K Michael leukemia (pro