重视补虚化瘀中药影响肝脏微血管病变的肝硬化治疗基础探究.pdfVIP

重视补虚化瘀中药影响肝脏微血管病变的肝硬化治疗基础研究 刘成海 （上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所 201210 ） 肝硬化是我国常见疾病和主要死亡病因之一。肝纤维化是肝硬化的发展过程，肝硬化是 肝纤维化的病理归宿，二者常难以截然分开，病理学上均表现为肝内弥漫性结缔组织增生沉 积，但肝硬化在形态学上尚伴有肝细胞再生结节，即假小叶。国际上肝纤维化病理基础研究 近年来取得较大进展，肝硬化的病原学治疗如抗乙肝病毒取得一定成效，肝纤维化与一定程 度肝硬化的可逆性已成共识，但尚缺乏理想的生物或化学临床治疗药物。 中医药对肝纤维化与肝硬化具有治疗学优势[1]，近年来已先后有多个经过随机临床试验 的抗肝纤维化经验方与中药新药问世，明确了肝纤维化肝硬化“虚”与“瘀” 的基本病机特点及 其补虚化瘀的基本中医治则等[1,2]，肝硬化的治疗学研究有可能成为中医药学攻克世界性医 学难题、走向国际化的突破点之一。因此，积极开展中医药治疗肝硬化应用基础研究，有助 于进一步了解肝硬化逆转的病理生理机制，发现新的治疗靶标，促进中医药治疗肝硬化临床 疗效与理论水平的进一步提高。 一、肝硬化治疗学研究进展 国外针对肝硬化的治疗，近年取得的明显进步是针对原发病因——肝炎病毒的药物治 疗，使用干扰素或核苷类类似物抗乙型肝炎或丙型肝炎病毒，可一定程度抑制肝炎病毒复制、 改善肝炎与肝纤维化病理，也临床证实了肝纤维化与一定程度肝硬化的可逆性。但是，根据 美国肝病学会近年来关于慢乙肝防治指南与我国近年临床病理等资料[3]，我们可以发现：（1） 针对具有抗病毒适应症的慢乙肝患者（HBV-DNA 高复制与肝组织炎症活动），抗肝炎病毒 药物的疗效为 50%左右，即或这些抗病毒有效患者，其肝组织内仍残存炎症坏死，可继续 激活肝星状细胞以导致肝纤维化发展；抗病毒无效的 50%患者中，其肝纤维化肝硬化发展 自然更为明显；病毒低复制甚至检测不出，不适合抗病毒的“沉默”患者，其肝纤维化仍在进 行。慢性丙型肝炎患者也存在同样的问题，并且当其发展为肝功能失代偿时，目前抗丙肝病 毒的唯一有效药物——干扰素尚属禁忌。此外，当慢性病毒性肝炎存在肝纤维化或肝硬化时， 由于肝窦毛细血管化，肝内微循环障碍与微环境破坏，影响药物转运与免疫耐受，使得抗病 毒疗效降低。因此，对于肝纤维化肝硬化治疗，抗病毒等原因治疗是必要的，但抗肝纤维化 等也是必需的。问题是迄今为至，尚无一个被美国 FDA 批准的抗肝纤维化药物，抗肝纤维 化治疗学进展缓慢。 我国的中西医结合肝纤维化治疗学研究近年来取得长足进展，已经走在世界先进行列 [1]，出现了以扶正化瘀胶囊（片剂）、鳖甲软肝片等为代表的抗肝纤维化中药新药，并且扶 731 正化瘀片获得美国 FDA 关于抗丙型肝炎肝纤维化 II 期临床试验的许可，已开始相关临床试 验工作[4] 。扶正化瘀方由丹参、桃仁、虫草菌丝、绞股蓝等组成，对肝纤维化的逆转率为 52%， 并且组织学上部分逆转早期肝硬化。在对该方的作用机制研究中，我们发现[1,5]：该方可促 进肝窦毛细血管化的逆转，降低肝硬化大鼠的门脉压力；并且正交药效实验发现，该方主要 药效药物为丹参与虫草菌丝，其中丹参抗炎症作用显著，而虫草菌丝促进胶原降解效果明显。 这提示我们，补虚化瘀中药在肝硬化的治疗中具有重要意义，对肝脏微血管的影响可能是其 重要作用机制。 二 肝脏微血管在肝硬化病理形成中变化特点及其机制研究进展 作为肝硬化的重要病理特征，肝纤维化病理机制十分复杂，在过去的 20 余年间取得较 大进展[6]，基本阐明了肝星状细胞活化、细胞外基质（extracellular matrix，ECM ）代谢与细 胞信号转导的肝纤维化细胞分子机制。但是，肝纤维化并非单个细胞、单个 ECM 成分或单 个细胞因子的静态变化，而是多种因素在肝脏综合反应所导致的微环境改变，美国肝病学会 第3 次肝纤维化专题会议上即强调了肝纤维化“整体创伤愈合反应”与“促纤维化微环境” 的病 理机制新概念[7]，而在肝组织微环境的生理稳态与病理损伤的复杂机制中，肝脏微血管均起 着重要作用。 肝脏血液供应充分，具有肝动脉与门静脉双重血供特点。肝脏的微血管变化主要有 2 种形式[7]，其一，血管发育（vasculogenesis ）：由祖细胞、成血管细胞、或间质干细胞形成 原始的毛细血管网