扎那米韦的合成工艺研究.pdfVIP

维普资讯 中国抗生素杂志 2007年 3月第 32卷第 3期 ·157· 文章编号 ：1001—8689(2007)03—0157—02 扎那米韦的合成工艺研究 邵华一 陈鹏。 刘宗英 李卓荣 (1中国医学科学院 中国协和医科大学 医药生物技术研究所， 北京 100050； 2浙江医药股份有 限公司新 昌制药厂 ， 新昌312500) 摘要 ： 以自制唾液酸为起始原料 ，对扎那米韦的合成工艺进行研究。本研究工作对唾液酸甲酯化及胺基胍化 的工艺进行 了较 大改进 ；经 H—NMR和 MS及旋光度测定，本研究合成得到产物的结构与文献报道一致 。 关键词 ： 扎那米韦； 合成 ； 流感病毒 中图分类号 ：R978．7 文献标识码 ：A Synthesisofzanamivir ShaoHua—yi， ChenPeng。， IiuZong—ying and I．iZhuo—rong (1InstituteofM edicinalBiotechnology，ChineseAcademyofMedicalSciences， PekingUnionMedicalCollege， Beijing100050； 2XinchangPharmaceuticalFactory，ZhejiangMedicineCo．，Ltd， Xinchang312500 ABSTRACT Zanamivirwas synthesized with salicacid as starting materialby enzymatic catalysis method．Theprocessofesterificationandguanidylationhadbeenimproved．Thefinalproductzanamivirwas verifiedbythedataofH—NM R。MS andopticalrotation． KEY WORDS Zanamivir； Synthesis； Influenza 扎那米韦(zanamivir)是第一个被批准上市 的神 化下甲酯化 ，操作更方便 ，收率与文献相当；最后一步 经氨酸酶抑制剂类抗流感病毒药物，为 唾液酸类似 胺基胍化反应 ，文献采用溴代氢氰酸试剂将中间体 (6) 物 [1]。由于 口服生物利用度很低，只能采用局部给药方 的胺基氰基化 ，再用氨水氨解得到胍基物扎那米韦。本 式 ，上市剂型为固体吸人剂。新近研究发现，扎那米韦 文采用 H一吡唑一1一甲脒为胍化试剂，一步操作得 到 目 在体内外均具有抑制禽流感病毒的活性[2]。以改善生 标化合物扎那米韦。改进后的工艺不仅避免使用剧毒 物利用度、提高 口服体内活性为 目的，本研究对其进行 试剂溴代氢氰酸，收率也较文献有明显提高。其它步骤 长链烷氧烷基化结构改造研究 。结果 ，改造物经灌 胃给 的操作与文献相似，且均可得到文献收率 。终产物扎那 药后对感染小鼠模型具有明显保护活性 [3]。我们还对 米韦的结构经 H—NMR、MS和旋光度确证与文献数 合成扎那米韦的起始原料唾液酸的酶催化合成方法与 据相符合。实验结果证明，通过用 自制大肠埃希菌高表 技术进行了研究 4【]。为配合结构改造工作的顺利进行 ， 达 N一乙酰一D一神经氨酸醛缩酶催化所得到的N一乙酰一 本论文以自制唾