日本抗癌新药临床前及临床研究进展.pdfVIP

维普资讯 国外医学药学分册 ]997年 6月 第24卷 第 3期 ·163 · 6j—f 日本抗癌新药临床前及临床研究进展 R甲7 f 、 j Saij。Net ；j．．^，瘴瑕¨1f；7一 摘要 通过分子和生化药理学研究已鉴别出许多抗癌药物的新分子靶，微管被认为是癌 症化疗的重要 的分子靶之一，作用于微管 的药物可分为两类：紫杉烷类 (紫杉醇、 docetaxe1)及长春花生物碱类，前者促进微管的聚合并提高其稳定性，后者及rhizoxin则 抑制微管的聚合，两类生物碱均干扰微管的功能(细胞能动性、细胞内转运以及有丝分裂 等) 影响这两类生物碱药效的因素有；药物的细胞内蓄积、微管蛋白的连传学改变、微管 蛋白的合成、微管蛋白的药物结合能力．药物的代谢灭活以及微管相关蛋白的改变等 关键词 堕；塑 卡}稚，根 衰，％晦甏 1 紫杉醇对撇管相关蛋白2、撇管蛋白及促细 化的PC-9和PC一14细胞，如未经进一步处理， 胞分裂剂活化蛋白激酶相互作用的影响 则p34 激酶活性于细胞周期开始后 2～4h 紫杉烷结合于微管蛋白的特异性位点，它 开始增加，如同时经紫杉醇处理，则p34~~活性 促进微管的聚台，并使之稳定化，从而干扰微管 不增加。由此推测，紫杉醇可抑制p34 激酶活 的功能，如细胞运动性．细胞内转运以及有丝分 化，并阻止细胞周期的进程 。 裂 肺‘腺癌细胞株PC一9与PC一14在胸苷阻断 从这些研究结果可知，紫杉醇抑制了肺癌 的G ／s期被 同步化，经紫杉醇或磷酸盐缓冲 细胞匀浆中的MAPK及p34 激酶活性，这种 液(PBS)处理后，细胞 内的 与p微管蛋 白的 影响是剂量依赣性的，它导致MAP2与微管蛋 含量在细胞周期的任何阶段均无明显差异。用 白间的亲和力增强，从而促进微管聚合 2nmol·L 的紫杉醇处理同步化的PC一14细 胞2h，以后每2～48h周期性测定促细胞分裂 2 紫杉醇和docetaxel的耐药机理 剂活化蛋白激酶(MAPK)活性。测到两个分子 化疗失败的主要原因之一是细胞产生耐药 量为42和44ku的MAPK 孵育8h后，紫杉 性，因此，阐明耐药机理对临床化疗十分重要。 醇处理样本的MAPK活性低于PBS处理者。 耐药机理可分为三类：第一类是 P一糖蛋白 将 同步或不同步化的小细胞肺癌 (SCLC) (Pgp)介导的多药耐药 (MDR)；第二类是非 H69细胞株置于浓度为 0．1～100nmol·L Pgp介导的MDR，它与多药耐药蛋白(MRP) 的紫杉 醇 中 6h，然后 用凝胶 激 酶法测 定 和拓扑异构酶 Ⅱ有关；第三类是特殊药物耐药。 MAPK活性。结果，紫杉醇降低 了同步化的 紫杉醇的耐药涉及到mdr-1基因产物PgP产 H69细胞的MAPK活性，这种降低是剂量依 生的MDR表型，然而紫杉醇的其他耐药机理 赖性的；而在未同步化的H69细胞中，MAPK 也十分重要 的活性变化甚微。加人紫杉醇不影响纯化的富 用人类SCLC的紫杉醇耐药细胞株H69／ 含微管相关蛋白(MAP)微管蛋 白的MAPK活 Txl实验，它无 Pgp的过度表达 将 H69与 性，相反，紫杉醇可降低PC一14细胞粗匀浆 中 H69／Tx1细胞(2×10|．mL )接种于舍或不 的MAPK活性，这种影响也是剂量依赖性的 舍 30nmol·L 紫杉醇的恒定培养基中11d， 据推测，髓磷脂碱性蛋白和MAp2可被 增生曲线显示，不舍紫杉醇的H69／Tx