克服癌症多药耐药的可控自组装纳米载药系统.pdfVIP

“可控自组装体系及其功能化”重大研究计划年度会议暨研讨会 —▲． 克服癌症多药耐药的可控自组装纳米载药系统 王晓静，李倩，鎏直莶‘ 中科院软物质化学重点实验室，中国科学技术大学化学系，安徽省合肥市金寨路96号 邮编：230026 +邮箱：91iang@ustc．edu，cn resistallce，MDR)是指癌细胞接触某种化疗药物后，不仅对该 摘要：多药耐药(multidmg 药物产生耐药性，而且对另一些未曾接触、与之化学结构和作用机制完全不同的药物也产生 交叉耐药，是临床上治疗癌症的主要障碍，这是一种独特的广谱耐药现象卜2。利用药物释 放系统(徼球，脂质体，纳米粒子等)提高癌症治疗效果以及降低化疗副作用是目前常采用 的克服癌症MDR的方法。这些微纳载药系统通常都是在体外完成制备，然后注入活体内用 于癌症的治疗。除了在制备技术方面的难度外，这些微纳载药系统在用于体内治疗时所碰到 的最大问题是低摄取以及缺乏靶向组织或器官。本技术将突破这个技术瓶颈，构建多功能集 成的自组装体系，特异性地在癌细胞内实时自组装纳米抗癌药物，一方面突破过去载药系统 的低摄取、缺乏靶向问题，一方面克服癌症的MDR。本技术模拟自然，设计和应用一个新 型的缩合反应平台3。5，利用癌细胞内高表达的蛋白水解酶水解被细胞摄入的抗癌药物小分 子并引发它的自身缩合反应钟，由于分子亲脂亲水性质的交化，这类小分子可以在癌细胞 当中自组装成纳米粒子。我们合成了系列抗癌药物小分子并在癌细胞内自组装抗癌纳米药物 用于肿瘤抑制实验。这些药物小分子都包含如下几个功能组成部分：1)带有氰基的2．氰基 6一氨基苯并噻唑(CBT)部分用于缩合反应：2)一个Cyste协e片断的氮基与缸血的底物(Ac 的片断接在CBT和Cysteille中间，它的￡．氨基与抗癌药物成共价键结合。我们的目的是， 在癌细胞内的g撇ion秘缸诬的共同作用下，这些药物小分子在细胞内产生自由的Cyste洒 片断从而发生缩合反应并自组装成纳米药物。从而在细胞内控制性自组装纳米抗癌药物，产 生大大高于小分子所能产生的抗癌药物浓度，同时，由于形成疏水纳米结构，阻止了药物被 泵出细胞外，从而克服癌症的MDR图1)。 栽。 H2N＼护NH HN＼ 厶1弋 【 a弋≯ 竺唑。c弋珂。≯ak：：z 】■■陟 HN办NH2 万 ‘ COndensatIOn ％ *≮一豢 雹 Ox，Taxol 鬻D 图1癌细胞高表达蛋白酶(缸i11)控制性自组装抗癌纳米载药系统的设计。 关键词：多药耐药；药物释放系统；缩合反应；蛋白水解酶；控制性自组装 参考文献 P晟口，小．D∞咖2006，J2(3)，273· 【1】Takara，K．；Sal(aeda，T．；Ok哪llra，K．，C”M 8)，2879· 【2】Beck，W．T．，B幻如Pm．P^删口∞正1987，36(1 1，47：10320· 【3】Ca0，c．；Chen，Y．；Wu，F．；Deng，Y．；Li趾g，G．+∞P聊．CDmm扰·201 如f．Ed201l，50：6283． 【5】L洒g，G．；Ren，H．；Ra0，J．+Ⅳ口f．∞绷．2010，2：54· 【6】Cao，C．；Sh∞，Y．；W龇g，J．；Li，L．‘，LiaIlg，G+＆t尺印．2013，3，1024· 【7】Ca0，C．；Liu，H